201743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású szulfonamid-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201743 B 2 tése egyaránt NH2 csoport, nyilvánvalóan két ekvivalens mennyiségű reagenst alkalmazunk és a végtermékben a két szubsztituens jelentése azonos lesz. A rekaciót általában szobahőmérsékleten végezzük, adott esetben savmegkötőszer, így például piridin, trietil-amin, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében. A savmegkötőszer különösen akkor szükséges, ha alkánszulfonsav- kloridot vagy bromidot alkalmazunk. A reakciót különösen előnyösen alkánszulfonsav-kloriddal végezzük piridin jelenlétében. A kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon izoláljuk. Az acilezési reakcióhoz a kiindulási vegyületeket az A és B reakcióvázlatok szerint állítjuk elő. A reakcióvázlatokon R, Hét jelentése a fenti, Q jelentése lehasadó csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy metánszulfonil-oxi-csoport. Eljárhatunk úgy is, hogy olyan vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében a Hét csoporton az 1-4 szénatomos alkánszulfonamido-csoport helyett nitrocsoport van, ily módon dinitro-intermedier vegyületet nyerünk, amelyet katalitikus hidrogénezéssel alakítunk a megfelelő kiidulási vegyületté. A kiidulási vegyületeket előállíthatjuk továbbá még a C reakcióvázlat szerinti reakcióval is. A megadott képletekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a Hét csoport jelentése nitrocsoporttal szubsztituált valamely fenti heterociklusos csoport és Q jelentése valamely fenti lehasadó csoport. Az előzőekben ismertetett eljárások szerint nyert vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal is előállíthatók. 2. A találmány szerinti eljárás másik változatát a D és E reakcióvázlatokon szemléltetjük. A reakcióvázlaton R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Hét jelentése a fenti, Q jelentése lehasadó csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkánszulfonil-oxi-, előnyösen metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi- vagy toluolszulfonil-oxi-csoport. A reakciót általában szerves oldószer jelenlétében végezzük, a reakcióhőmérséklet max. az oldószer visszafolyatási hőmérséklete. A reakciót előnyösen visszafolyatás mellett végezzük. Adott esetben savmegkötőszert is alkalmazhatunk, különösen akkor, ha Q jelentése klór-, bróm vagy jódatom. Savmegkötőszerként előnyösen piridint, trietil-amint, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén- karbonátot alkalmazunk. Az alkalmazott kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk. 1. Példa N-Metil-N-(3-metil-5-metánszulfonamido-benzofur-2-il-metil)-4- metánszulfonamido-fenetil-amin (1. reakcióvázlat) 0,21 g (1,85 mmól) metánszulfonilkloridot cseppenként 7 ml piridinben oldott N-metil-N-(3-metil- 5-amino-benzofur-2-il- metil)-4-metánszulfonamidofenetil-aminhoz (lásd a 10B kiind.anyag előállítási példát - 0,78 g, 1,68 mmól) adagolunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot toluollal elkeverjük. A toluolt ezután dekantáljuk, a visszamaradó anyagot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal elkeverjük, a kiváló anyagot szűrjük, metanolból átkristályosítjuk, amikoris 0,38 g cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 142-143,5 °C. Elemanalízis a C21H27N3O5S2 képletű vegyületre, %. mért: 054,4, H-5,8, N-9,1; számított: 054,2, H=5,85, N=9,0. 2. Példa N-Metil-N-(5-metánszulfonamido-benzofur-2-il-metil)-4-metánszulfonamido-fenetil-amin (2. reakcióvázlat) 0,76 g (6,6 mmól) metánszulfonilkloridot 25 ml piridinben oldott N-metil-N-(5-amino-benzofur-2-ilmetil)-4-amino-fenetil-aminhoz (3. kiindulási anyagelőállítási példa, 0,9 g, 3,0 mmól) adagolunk, a keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot vizes nátrium- hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, majd háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát). A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/metanol elegyből átkristályosítjuk, amikoris 0,35 g cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 177-179 °C. Elemanalízis a C20H25N3O5S2 képletű vegyületre, %: mért: 053,2, H-5,7, N-9,0; számított: 053,2, H-5,6, N-9,3. 3. Példa N-Metil-N-(5-metánszulfonamido-benzoxazol-2-il-metil)-4-metánszulfonamido-fenetil-amin (3. reakcióvázlat) 0,38 g (3,3 mmól) metánszulfonilkloridot 20 ml piridinben oldott N-metil-N-(5-amino-benzoxazol-2- il-metil)-4-amino-fenetil-aminhoz (IC kiind. anyag előállítási példa, 0,45 g, 1,5 mmól) adagolunk, és a 2. példánál leírtak szerinti reagáltatjuk. Ily módon etanolból átkristályosítva 0,25 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 174-176 “C. Elemanalízis a C19H24N4O5S2 képletű vegyületre, %: mért: 050,4, H=5,l, N-12,4; számított: 050,4, H-5,35, N-12,4. 4. Példa N-Metil-N-(6-metánszulfonamido-benzofur-24l-metil)-4-metánszulfommido-fenetil-amin (4. reakcióvázlat) 0,21 g (1,8 mmól) metánszulfonil-kloridot 3 ml piridinben oldott N-metil-N-(6-amino-benzofur-2-ilmetil)-4-amino-fenetil-aminhoz (2. kiind.anyag előállítási példa, 0,24 g, 0,82 mmól) adagolunk, majd a 2. példában leírtak szerint járunk el. Ily módon 0,18 g cím szerinti vegyületet nyerünk olajos anyag formájában. Elemanalízis a C20H25N3O5S2 képletű vegyületre, %: mért: 053,0, H-5,7, N-9,1; számított: 053,2, H-5,6, N-9,3. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
