201742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos diszulfidek és az azokat tartalmazó gyógyszer- készítmények előállítására
1 HU 201742 B 2 módon a vizsgált anyag 2,5 és 5 mg/kg dózisú egyszeri adagolása a csontvelő-telepek képződését észrevehetően serkenti, Colony stimulating factor adagolása esetén és enélkül egyaránt. 11. táblázat A csontvelő képződésére gyakorolt hatás (in vivo) Kezelés, A csontvelő-telepek száma a 8. napon dózis lxi. p. CSF adagolásával CSF nélkül PBS 41±6 0 Vizsgálati 2,5 94±11 24±2 anyag 5,0 163±8 44±5 Az alábbi példák a találmányt részletesebben ismertetik, az oltalmi kör minden korlátozása nélkül. 1. Példa Bisz(3-hidroxi - l-fenil-l ,2,4-triazol-5-il)-diszulfid 2,9 g (15 mmól) 3-hidroxi-l-fenil-5-merkapto-1,2,4-triazol 100 ml metanollal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 3,2 ml (33 mmól) hidrogén-peroxidot csepegtetünk 35%-os metanolos oldat alakjában. Az oldat megsárgul, és 20 perc elteltével az új vegyület lassan kiválik. 4 órával később a csapdékot leszívatjuk, metanollal mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 2,1 - az elméleti hozam 72%-a. Op.: 323 °C (bomlás) NMR (dő-DMSO) S = 11,58 ppm, SZ, 2H, -OH 7,38 ppm, m, 10H, arom. H. 2. Példa Bisz(5-karboxi-benzimidazol-2-il)-diszulfid 2-merkapto-benzimidazol-5-karbonsavból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint. Hozam: 70% Op.: 235-238 °C N NMR (dő-DMSO) 8 - 9,4 ppm, d, NH 7,4- 8,4 ppm, m, arom. H 3. Példa bisz-(3-karboxi-pirid-2-il)-diszulfid 2-merkapto-piridin-3-karbonsavból állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint. Hozam: 56% Op.: 206 °C NMR (dő-DMSO) 8= 8,5 ppm, q, 2H, 8,22 ppm, w, 2H, 7,53 ppm, q, 2H. 4. Példa bisz(5-aminokarbonilmetil-4-metil-l,3-tiazol-2-il)-diszulfid Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 5-(amino-karbonil-metil)-2-merkapto-4-metil-1,3-tiazolból. Hozam: 92,1% Op.: 200-203 °C NMR (dő-DMSO) 8 - 7,33, széles d, 4H, -NH2 3,62 sz, 4H, -CH2-2,26 sz, 6H, -CH3 5 5. Példa bisz[4-(2-klór-allil)-6-hidroxi-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-triazin-3-il] -diszulfid 2,2 g 4-(2-klór-allil)-6-hidroxi-3-merkapto-5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-triazin 25 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,86 ml 35%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át keverjük, mire a termék kristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, metanollal mossuk, majd levegőn szárítjuk. Hozam: 1,2 g, Op.: 204-205 °C (bomlás) NMR (dő-DMSO) 8= 12,7 ppm (széles sz, -OH), 5,5 ppm (dd, -CH2) / 4,8 ppm (sz, -CH2N) 6. Példa bisz(6-hidroxi-2-metil-5-oxo-2,5-dihidro-l ,2,4- triazin-3-il)-diszulfid 1,59 g 6-hidroxi-3-merkapto-2-metil-5-oxo-2,5-dihidro-l,2,4-triazin 30 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,43 ml 35%-os hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 30 percen át keverjük. Szenes derítés után az oldatot rotációs bepárlóban betöményítjük, és a maradékot jeges vízzel eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük, jeges vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd metanolban szuszpendáljuk, szűrjük, kevés metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 0,8 g. Op.: 220 °C (bomlás) NMR (dő-DMSO) 8-3,87 ppm (sz, -CH3) 7. Példa bisz(6-hidroxi-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-t -riazin-3-il)-diszulfid 3,7 g 6-hidroxi-3-merkapto-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-triazin 400 ml metanol és 38 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten 2,5 ml 35%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk. 30 perces keverés után az elegyet 100 ml-re betöményítjük, a csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Hozam: 1,5 g. Op.: 237 °C NMR (CF3CO2D): 8 = 3,67 ppm, sz, 2H, -OH 3,8 ppm, sz, 6H, -CH3 8. Példa bisz(5-karboximetil-4-metil-tiazol-2-il)-diszulfid 23,62 g 5-karboximetil-4-metil-2-merkapto-tiazol 250 ml metanollal készített oldatát szűrjük, majd vizes hűtés mellett 12,5 ml 35%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. Az oldatot vízfürdőn 30 percen át, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, a terméket szűrjük, metanollal mossuk. 22,8 g cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 162 °C NMR (CF2CO2D): 8 - 2,6 ppm (sz, 6H, -CH3) 4,2 ppm (sz, 4H, -CH2)-9. Példa bisz(5-karboximetil-l,3-tiazol-2-il)-diszulfid 0,88 g 2-merkapto-l,3-tiazol-5-il-ecetsav körülbelül 10 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,5 ml 33%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. 30 perc múlva a kristályos szuszpenziót hűtjük, szűrjük, és a kiszűrt anyagot szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
