201740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aril-3-cikloalkil-piperidin-2,6-dion-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201740 B 2 piperidin-2,6-diont toluolból átkristályosítjuk (olvadáspont: 155-157 °C; kitermelés: 97%). 0,01 mól 3-cikloalkil-3-(4-nitro-fenil)-piperidin- 2,6-dion 100 ml etanollal készült oldatához 0,1 g 10%-os szénhordozós palládiumot adunk. Az elegyet H2-atmoszféra alatt addig rázzuk, amíg hidrogénfelvétel már nincs. A szuszpenziót toluolból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 189-190 °C; kitermelés: 73%. A kiindulási anyagok előállítása 2-Ciklohexil-2-fenil-acetonitril 58,5 g (0,5 mól) benzil-cianid és 0,5 mól ciklohexil-bromid 200 ml száraz benzollal készült oldatához 80 °C-on 0,5 mól nátrium-amidot adunk. Az elegyet 2 órán át melegítjük. Lehűlés után 200 ml H20-t adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, H20-val mossuk, és Na2S04-on szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 50%. 2- Ciklohexil-2-fenil-glutársav-dinitril 0,3 mól 2-ciklohexil-2-fenil-acetonitril, 0,3 mól nem ionogén alkil-aril-poliéteralkohol, illetve polietilénglikol- alkilfenilétere (Triton B) és 300 ml száraz dioxán elegyéhez 100 °C-on 15,9 g (0,3 mól) akrilnitrilt adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 40 órán át forraljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot CHCb-al extraháljuk. A kloroformos fázist H20-val mossuk, és Na2S04-on szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és az olajos nyersterméket oszlopkromatográfiásan (kovasav, CH2CL2:petroléter 4:1 arányú elegye) nitrogéngáz alatt tisztítjuk. Kitermelés: 55%. 2. példa 3- (4-Amino-fenil)-3-ciklopentil-piperidin-2,6-dion A vegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon 0,1 mól 2-cikIopentil-2-fenil-glutársav-dinitril kiindulási anyagból állítjuk elő. Olvadáspont: 138-140 °C. Kitermelés: 73%. Példák a galenusi készítmények előállítására: 250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták előállítása 750 g 1. példa szerinti előállított hatóanyagot 225 g laktózt, 94 g kukorica keményítőt, 3 g aeroszilt alkalmas örvényágyas granulálóberendezésben összekeverünk, majd granulálás céljából 120 g 10%-os zselatinoldattal permetezünk be. A száraz granulátumot, 78 g kukorica keményítőt, 30 g talkumot és 6 g magnézium-sztearátot 0,8 mm lyukméretű szitán áttörtünk, és homogenizálunk. Ezt a masszát a szokásos módon, alkalmas gépen 400 mg tömegű, 11 mm átmérőjű osztóhomyos tablettákká préseljük. 1 darab tabletta 250 mg hatóanyagot tartalmaz. 250 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák 750 g, 2. példa szerint előállított hatóanyagot 90 g laktózt, 183 g mikrokristályos cellulózt, 3 g aeroszilt, 21 g talkumot és 3 g magnézium-sztearátot 0,8 mm lyukméretű szitára helyezünk és ezt a keveréket alkalmas készülékben homogenizáljuk. Ezt a masszát alkalmas kapszulázógéppel 350 mg-os, 1 méretű keményzselatin kapszulákba töltjük. 1 kapszula 250 mg hatóanyagot tartalmaz. 3. példa (±)-3-(4-Amino-fenil)-3-ciklohexil-piperidin-2,6- -dion (±)-kämfor-10-szulfonsav-ß-monohidrättal képzett diasztereomer sóinak előállítása 200 mg (0,70x10'3) (±)-3-(4-amino-fenil)-3-ciklohexil-piperidin-2,6-diont szobahőmérsékleten feloldunk 14 ml acetonban. 175 mg (0,70xl0'3 mól) (+)kámfor- 10-szulfonsav-ß-monohidrätot szobahőmérsékleten feloldunk 2 ml acetonban, a két oldatot elegyítjük és enyhe melegítés közben körülbelül 5 percig keverjük. Lehűtés után a csapadékot szűrjük és kevés hideg acetonnal mossuk. A kapott 1:1 arányú diasztereomer sókeveréket csökkentett nyomáson foszforpentoxid fölött szárítjuk. 301 mg (80,3%) anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 206-216 °C; [a]2®365 - +118,1“ (c-= 1,08 metanolban). Oldékonyság forráshőmérsékleten tömegrészben: 1. metanolban 1:15 2. etanolban 1:30 3. vízben 1:120 4. izopropanolban 1:140 5. acetonban 1:500 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol A jelentése 4-amino-fenilcsoport és Rí jelentése 4-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport - vegyületek, valamint fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű - ahol A és Rí jelentése a fentiekben megadott, ezen kívül A jelentése fenil- vagy 4-nitro-fenilcsoport is lehet, X és Y jelentése azonos vagy különböző, éspedig -CN vagy -COO(l-6 szénatomos) alkilcsoport, és X vagy Y jelentése -COOH csoport is lehet - vegyületet sav jelenlétében hevítünk, és abban az esetben, ha A jelentése fenilcsoport, akkor e fenilcsoport 4-helyzetébe nitrálással nitrocsoportot vezetünk be, majd a 4-nitrofenilcsoport nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk át. 2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A és Rí jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
