201739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-/benziloxi-karbonil/-5-etil-1,2-dihidropiridin előállítására
1 HU 201739 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű N(benziloxi-karbonil)-5-etil-1,2-dihidropiridin előállítására oly módon, hogy ai) a (II) képletű l-benzil-3-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridint 50-140 °C közötti hőmérsékleten klóitiangyasav-benzilészterrel valamilyen közömbös apoláros oldószerben, előnyösen aromás szénhidrogénben reagáltatjuk, majd a kapott (III) képletű l-(benziloxikarbonil)-3-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridint 0-30 °C közötti hőmérsékleten valamilyen közömbös, apoláros oldószerben, előnyösen klórozott szénhidrogénben brómmal reagáltatjuk és a kapott (IV) képletű 1- (benziloxi-karbonil)-transz-3,4- dibróm-3-etil-piperidint 20-150 °C közötti hőmérsékleten valamilyen dipoláris-aprotikus oldószerben, előnyösen dimetilformamidban vagy acetonitrilben valamilyen, a dehidrobrómozási reakcióknál szokásosan használt reagenssel, előnyösen l,4-dioazabiciklo[2.2.2]oktánnal kezeljük, és a kapott (I) képletű N-(benziloxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridint kinyerjük, vagy a2) a (IV) képletű l-(benziloxi-karbonil)-transz-3,4- dibróm-3-etil-piperidint 20-150 °C közötti hőmérsékleten valamilyen dipoláris-aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy acetonitrilben valamilyen, a dehidrobrómozási reakcióknál szokásosan használt reagenssel, előnyösen 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal kezeljük és a kapott (I) képletű N-(benziloxi-karbonil)-5-etil-1,2-dihidropiridint kinyerjük. A találmány szerinti új eljárással előállított (I) képletű N-(benziloxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridin a katarantin szintézis intermedierje. Az (I) képletű vegyületet a 198717 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon 2-halogén-akrilsavhalogeniddel, majd alkohollal reagáltatva N-(benziloxi-karbonil-6-etil-7-halogén-7-(alkoxikarbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-énhez juthatunk, amely a fenti szabadalmi bejelentésben szereplő katarantin szintézis másik intermedierje. Ismeretes, hogy katarantin vindolinnal illetve vindolin-származékkal kapcsolva antitumor hatású bisz-indol-származékokhoz lehet jutni [J. Am. Chem. Soc. 98 (22) 7017-24 (1976); 2 558 124 számú NSZK-beli szabadalmi leírás]. Az (I) képletű vegyület előállítására az irodalomból eddig ismert egyetlen eljárás a 198717 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban szerepel, amely szerint 3-etil-piridint klórhangyasav-benzilészter jelenlétében nátrium-bór-hidriddel 0 °C alatti hőmérsékleten redukálnak. Ennél az eljárásnál egy lépésben képződik kb. 50-50%-os termeléssel az (I) képletű vegyület, az N-(benziloxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridin és annak helyzeti izomerje, az N-(benziloxi-karbonil)-3- etil-l,2-dihidropiridin. Ennek a két vegyületnek a szétválasztására (kromatográfiás, desztillációs, stb.) módszert egyelőre nem ismerünk. Amennyiben az (I) képletű vegyületet ezzel a módszerrel állítottunk elő és célunk a katarantin szintézise, a 198717 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon mind a két dihidropiridin izomert továbbvisszük a szintézisúton 2-halogén-akrilsavhalogeniddel, majd alkohollal reagáltatva, s így az (I) képletű vegyületből N-(benziIoxi-karbonil)-7-halogén-7-(alkoxi- karbonil)- 6-etil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-én, míg az N-(benziloxikarbonil)-3-etil-l,2-dihidropirinből az N-(benziloxikarbonil)-7-halogén-7-(alkoxi-karbonil)-4-etil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én képződik. Ez utóbbi 6-etil- és 4-etil-származéknak a szétválasztása kristályosítással, illetve kromatográfiával megoldható. A találmány szerinti új eljárással az (I) képletű vegyület tisztán, jó termeléssel előállítható és így az N(benziloxi-karbonil)-3-etil-l,2-dihidropiridin továbbalakításának, illetve a belőlük képzett fent említett 4-etil- illetve 6-etil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-én származékok körülményes szétválasztásának a költségei megtakaríthatók. Raucher és munkatársai katarantin szintézisük [J. Am. Chem. Soc. 109 442-6) során előállították az (I) képletű vegyülettel rokon N-(metoxi-karbonil)-5- etil-1,2-dihidropiridint. Azt N-(metoxi-karbonil)-védőcsoport helyett célszerűbb azonban a benziloxi-karbonil-védőcsoport alkalmazása, mert ez egyrészt a későbbiek során egyszerű savas kezeléssel eltávolítható, másrészt meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a (IV) képletű dibróm-származék dehidrobrómozása egyszerű diazabiciklo-oktános kezeléssel megoldható, míg a megfelelő N-(metoxi-karbonil)-származék az l-(metoxi-karbonil)-transz-3,4-dibróm-3-etil-piperidin dehidrobrómozását - Reucher megfigyelése szerint (J. Am. Chem. Soc. 109, 442-6) - 1,4-diazabiciklo[2.2.2]-oktánnal nem, csupán az erélyesebb etilalumínium-dikloriddal lehet végrehajtani. Ez utóbbi reagens ipari körülmények között rendkívüli tűzveszélyessége miatt nem alkalmazható. További előnye eljárásunknak, hogy az l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán regenerálását is megoldottuk. A (benziloxi-karbonil)védőcsoport alkalmazása mellett szól az is, hogy a későbbiekben könnyen lehasítható, míg a (metoxikarbonil)-védőcsoport eltávolítása ipari méretekben igen körülményes, az alkalmazott trimetil-szilil-jodid rendkívül vízérzékeny, drága, minden esetben frissen kell készíteni stb. A találmány szerinti új eljárásban az ismert módon előállítható (II) képletű N-benzil-3-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin N-benzil-védőcsoportját klórhangyasavbenzilészteres kezeléssel (benziloxi-karbonil)csoportra cseréljük. Az így nyert (III) képletű N-(benziIoxi-karbonil)-3-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin kettős kötésére brómot addícionáltatunk, az így kapott N-(benziloxikarbonil)-transz-3,4-dibróm-3-etil-piridint dehidrobrómozva jutunk a kívánt (I) képletű N-(benziloxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridinhez. Az eljárás során izolált (ül) és (IV) képletű vegyületek újak. A kiindulási anyagot, a (II) képletű N-benzil-3-etil-1,2,5,6-tetrahidropiridint l-benzil-3-etil-piridinium-klorid nátriumbór-hidrides redukciójával ismert módon állíthatjuk elő (Raucher és mások J. Am. Chem. Soc. 109 442-6). A találmány értelmében előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) képletű N-benzil-3-etil-1,2,5,6-tetrahidropiridint közömbös oldószerben, előnyösen valamilyen aromás szénhidrogénben, így például benzolban, toluolban feloldjuk és 50-140 °C közötti hőmérsékleten klórhangyasav-benzilészterrel reagáltatjuk. A reakció lejátszódását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyből vákuumban ledesztilláljuk az oldószert és a képződött benzil-kloridot, így 95-98%-os termeléssel jutunk a bepárlási maradékhoz, a (III) képletű N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-1,2,5,6-tetrahidropiridinhez, amelyet közömbös apoláros szerves oldószerben, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
