201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állíthatjuk elő. A (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk továbbá az (F) eljárás szerint, amely egy (XIV) képletű indolin dehidrogénezéséből áll. A dehidrogénezést ismert módon végezhetjük el katalitikusán vagy megfelelő oxidálószer segítségével. Ebben az eljárásban oxidálószerként használhatjuk kinonokat, például 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont vagy 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinont és mangándioxidot. A (XIV) képletű indolin katalitikus dehidrogénezését például palládium, platina vagy nikkel katalizátor, például palládium/csontszén finomeloszlású palládium, platinaoxid vagy Raney-nikkel katalizátor segítségével hajthatjuk végre. Hogyha a dehidrogénezési reakció során oxidálószert használunk, akkor a reakciót vizes vagy vízmentes közegben hajtjuk végre. Alkalmazható oldószerek a szénhidrogének, például benzol vagy xilol, amidok, például N,N-dimetilformamid, éterek például tetrahidrofurán vagy dioxán, alkoholok, például metanol vagy etanol, halogénezett szénhidrogének, például diklórmetán és víz vagy ezek elegye. A reakciót -50-+150 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezhetjük és a katalitikus dehidrogénezés végrehajtható oldószerben vagy anélkül, általában magas hőmérsékleten, például 100-300 ‘C között. Alkalmazható oldószerek az inert magas forrású oldószerek, például magas hőfokon forró szénhidrogének, például xilol vagy izopropil-toluol, továbbá magas forráspontú éterek, például feniléter. A pontos reakciókörülmények az oxidálószer vagy a használt dehidrogénező katalizátor minőségétől függően változnak. A (XIV) képletű indolint előállíthatjuk például a megfelelő oxindol megfelelő redukálásával, például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával oldószerben, például éterben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban. Az oxindolt egy (XV) képletű vegyületből állíthatjuk elő redukálással, például hidrogénnel, fémkatalizátor, például palládium/csontszén jelenlétében és dekarboxilezéssel, például kinolin jelenlétében és így a megfelelő 3-ciano-metil-oxindolt kapjuk, amelyet majd dimetilamin jelenlétében a (C) eljárás szerinti módon redukálunk. A (XV) képletű vegyületet önmagát ismert módon állíthatjuk elő, például ha egy (XVI) képletű anilint klorállal és hidroxilaminnal reagáltatunk és így oximino-anilidet kapunk, majd ez utóbbit kénsavval kezelve ciklizáljuk és a kapott izatint cianoecetsavval kondenzáljuk bázis, például trietilamin jelenlétében, megfelelő oldószerben, például dioxánban. Egy további (G) módszer szerint az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogyha a megfelelő (I) általános képletű vegyület védett származékát vagy sóját reagáltatjuk, hogy a védőcsoportot eltávolítsuk. így az (I) általános képletű vegyület vagy sója előállításakor a szintézis egy korai lépésében szükséges vagy kívánatos lehet az indolnitrogén védése, például aralkil, például benzil-csoporttal. A védőcsoport ezt követő lehasítását ismert módon hajthatjuk végre, így az aralkil-csoportot például benzilcsoportot katalizátor, például palládium/csontszén vagy nátrium és folyékony ammónia jelenlétében hidrogenolízissel hasíthatjuk le. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sója, például savaddíciós sója formájában izolálhatjuk oly módon, hogy az (I) általános képletű szabad bázist megfelelő savval, például előnyösen ekvivalens mennyiségben vett borostyánkősavval vagy sósavval kezeljük, megfelelő oldószerben, például vizes etanolban. A következő példákban a gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetjük, melyek hatóanyagként 1:1 3-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-szukcinátot tartalmaznak. A példákban a hatóanyag tömege a szukcinát tömegét jelenti. Orális adagolásra alkalmas tabletták A. Közvetlen sajtolás 1. mg/tabletta 40 g elegyhez hatóanyag 49 15,08 g magnéziumsztearát BP 0,65 0,20 g vízmentes laktóz 81 24,92 g A hatóanyagot megszitáljuk és összekeverjük a vízmentes laktózzal és magnéziumsztearáttal, a kapott elegyet tablettákká sajtoljuk, Manesty F3 géppel, amely 8 mm-es drazsémag bélyegzővel van ellátva. 2. mg/tabletta 40 g elegyhez hatóanyag 49 14,0 g magnéziumsztearát BP 0,7 0,20 g mikrokristályos cellulóz NF 91 26,0 g A hatóanyagot megszitáljuk és összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal és magnéziumsztearáttal. A kapott elegyet Manesty F3 tablettázó géppel tablettákká préseljük, a tablettázó gép 8 mm-es drazsémag készítő bélyegzővel van ellátva. B. Nedves granulálás hatóanyag mg/tabletta 7,0 laktóz BP 146,5 keményítő BP 30,0 előgélesített kukoricakeményítő 15,0 BP 1,5 magnéziumsztearát BP 1,5 préselési tömeg 200,0 A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, öszszekeverjük a laktózzal, keményítővel és az előgélesített kukoricakeményítővel. Megfelelő térfogatú tisztított vizet adunk hozzá és a porokat granuláljuk. Szárítás után a granulátumot szítáljuk és összekeverjük magnéziumsztearáttal. A granulátumot ezután tablettákká préseljük megfelelő átmérőjű bélyegző segítségével. Más összetételű tablettákat is állíthatunk elő, hogyha a hatóanyag és a laktóz arányát változtatjuk, vagy változtatjuk a préselési tömeget és másfajta bélyegzőt használunk. A tablettákat megfelelő filmképező anyaggal, például hidroxipropil- metilcellulózzal vonhatjuk be ismert technológiát alkalmazva. A tablettákat cukorral is bevonhatjuk, vagy bélben oldódó bevonattal is elláthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
