201738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-3-[2-dimetil-amino)-etil]-1H-indol-5-metánszulfonamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201738 B 2 A ciklizálást vizes vagy nemvizes közegben savkatalizátor jelenlétében is elvégezhetjük. Ha vizes közeget alkalmazunk, akkor ez lehet vizes szerves oldószer, például vizes alkohol, így metanol, etanol vagy izopropanol, vagy vizes éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, valamint ezen oldószerek elegye, és a savkatalizátor lehet például szervetlen sav, így koncentrált sósav vagy kénsav, vagy szerves sav, például ecetsav. Bizonyos esetekben a savkatalizátor oldószerként is szolgálhat. Vízmentes reakcióközeg esetén, amely egy vagy több alkoholt vagy étert, például a fent említetteket, vagy észtert, például etil-acetátot tartalmazhat és a savkatalizátor általában Lewis-sav, például bór-trifluorid, cink-klorid vagy magnézium-klorid. A találmány szerinti ciklizálási módszer szerint az (I) képletű vegyületet vagy közvetlenül állítjuk elő (III) képletű vegyület vagy sója, például hidrokloridja és (IV) képletű vegyület reagáltatásával megfelelő körülmények között, mint amilyeneket a (II) képletű vegyület ciklizálásánál adtunk meg (The Fischer- Indole Synthesis, B. Robinson, 488. oldal - Wiley 1982). Látható, hogy az (A) ciklizálási eljárásnál a (II) képletű vegyület intermedierként keletkezik és in situ reagáltatjuk tovább a kívánt (I) képletű vegyületté. A (II) képletű vegyületet kívánt esetben intermedierként izolálhatjuk, ha egy (III) általános képletű vegyületet (IV) képletű vegyülettel vízben vagy megfelelő oldószerben, például vizes alkoholban, például metanolban vagy vizes éterben, például dioxánban 10-30 °C hőmérsékleten reagáltatunk. Hogyha a (IV) képletű vegyület acetálját használjuk, szükséges lehet, hogy a reakciót szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav vagy sósav jelenlétében hajtsuk végre. A (III) képletű vegyület előállítását például a 2 124 210A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban találhatjuk meg. Az alábbi (B) és (C) eljárási módszerek szerint a dimetil-amino-szubsztituenst szokásos módszerrel vezethetjük be a 3-helyzetbe, mégpedig a 3-helyzetű szubsztituens átalakításával, vagy az aminoalkilszubsztituens közvetlen bevezetésével a 3-helyzetbe. így a (B) eljárás az (I) képletű vegyület előállítására abból áll, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése könnyen helyettesíthető atom vagy csoport vagy védett származékát dimetil-aminnal reagáltatjuk. Y jelentése helyettesíthető atom vagy csoport, idetartozik a halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom; -ORé általános képletű csoport, ahol -ORő jelentése például acil-oxi-csoport, amelyet karbonsavból vagy szulfonsavból származtathatunk, például acetoxi-, klóracetoxi-, diklór-acetoxi-, trifluor-acetoxi-, p-nitro-benzoil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport. A helyettesítési reakciót előnyösen inert szerves oldószerben, adott esetben víz jelenlétében végezhetjük, például alkoholokban, így etanolban; ciklusos éterekben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban; aciklusos éterekben, például dietil-éterben; észterekben, például etil-acetátban; amidokban példul N,N- dimetil-formamidban; ketonokban, például acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban. Az eljárást -10-+150, előnyösen 20—i-100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az (V) általános képletű vegyületeket - ahol Y jelentése halogénatom - úgy állíthatjuk elő, hogyha egy (ül) képletű hidrazint (VI) általános képletű aldehiddel vagy védett származékával - ahol Y jelentése a fenti- reagáltatunk vizes alkoholban, például metanolban vagy vizes éterben, például dioxánban, amely savat, például ecetsavat vagy sósavat tartalmaz. Vagy előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VII) képletű vegyületet megfelelő halogénezőszerrel, például foszfor-trihalogeniddel, tionil-kloriddal vagy N-bróm-szukcinimiddel és trifenil-foszfinnal reagáltatunk megfelelő oldószerben, például piridinben vagy tetrahidrofuránban. A (VB) képletű vegyületet az (V) általános képletű vegyületek- ahol Y jelentése -OR6 - előállítására is használhatjuk, hogyha a megfelelő aktivált, karbonsavból vagy szulfonsavból, például anhidridből vagy szulfonilkloridból levezetett származékkal acilezzük, ismert módon. A (VII) képletű alkoholt például a megfelelő hidrazon ciklizálásával állíthatjuk elő a 2 150 932A számú nagybritanniai közzétett szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint. A (I) képletű vegyületet egy másik, (C)-vel jelzett módszerrel is előállíthatjuk, mégpedig úgy, hogy egy (Vffl) általános képletű vegyületet - ahol W jelentése a kívánt dimetil-amino-etil-csoporttá redukálható csoport - redukálunk. A kívánt -(CH2)-2 és dimetil-csoportokat külön-külön vagy együtt lezajló redukáló lépésekkel képezhetjük ismert módon. A -(CH2)-2 csoporttá redukálható csoportokhoz tartoznak a megfelelő telítetlen csoportok és a megfelelő egy vagy több karbon ilcsoportot tartalmazó csoportok. A W-csoport önmagában redukálható dimetilamino-etil-csoporttá. Ilyen csoportok például a -(CH2)2N(CH3) CORio általános képletű csoport, ahol Rio jelentése feniloxi-csoport; -COCON(CHt)2 -CH2CON(CH3)2 és -COCH2N(CH3)2 képletű csoport. W továbbá olyan csoportot is jelenthet, amely dimetilamin jelenlétében redukálás hatására dimetilamino-etil-csoportot képez, például -CH2CN-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására különösen alkalmas módszer a megfelelő amino- vagy metil-amino-származék reduktív metilezése formaldehiddel, megfelelő redukálószer jelenlétében. Magától értetődik, hogy legalább két ekvivalens formaldehidet kell használni, ha a kiindulási anyag primer amin. Kívánt esetben a formaldehidet először kondenzálhatjuk az aminnal és az így képezett intermediert ezt követően redukálhatjuk. A (VIII) képletű vegyület redukcióját ismert módon hajthatjuk végre, például katalitikus hidrogénezéssel, vagy redukálószer alkalmazásával, melyre példaképpen megemlíthető az alkálifém-bórhidrid vagy -ciano-bór-hidrid. A redukciót rendszerint szerves közegben végezhetjük, ez egy vagy több szerves oldószerből állhat. Megfelelő oldószerek lehetnek az alkoholok, például etanol vagy propanol; ciklusos éterek, például dioxán vagy tetrahidrofurán; aciklusos éterek, például dietil-éter; amidok, például dimetil-formarrúd; észterek, például etil-acetát és nitrilek, például acetonitril. A redukálószer és a reakciókörülmények megválasztása a W-csoport természetétől függ. A redukciós eljárásban olyan (VIII) általános képletű vegyületek esetében, ahol W jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
