201737. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás azetidinon-származékok előállítására
HU 201737 B hexán elegyéből kristályosítva 0,77 g Cbz-vel védett vinil-glicin terméket nyerünk nagyon halványsárga pikkelyek formájában. Op.~ 119°C-121#C. NMR: delta 4,8-5,33 (m, 5H), 5,53-6,17 (m, 2H), 7,35 (s, 5H), 10,5 (széles, 1H). IR: 3600-2400 nagyon széles; 1725 cm'1. 2. Készítmény Cbz-vel védett vinil-glicin-N-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-amid A. Cbz-vel védett vinil-glicin-N-hidroxi-szukcinimid-észter Az 1. készítményben foglaltak alapján előállított Cbz-vel védett vinil-glicin 0,7 g-ját (2,98 mmól) 30 ml száraz metilén-idoridban oldjuk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Vízmentes körülmények között, az oldatot száraz légköri körülmények mellett tartva 0,388 g (3,27 mmól) N-hidroxi-szukcinimidet, majd 0,7368 g (3,57 mmól) diciklohexil-karbodiimid (DCC) 10 ml száraz metilén-kloridban készült oldatát adjuk az oldathoz. A DCC oldat adagolása 30 percig tart. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőfokúra melegedni és további 4 óra hosszat kevertetjük. A kiváló diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrlethez 200 ml etil-acetátot adunk. A felhígított elegyet kétszer 30-30 ml vízzel és egyszer 50 ml sósvízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva egy olajat nyerünk. Az olajat 10 ml benzolban oldjuk és a maradék diciklohexil-karbamid eltávolítása érdekében szűrjük. A benzolt a szűrletről ledesztilláljuk, az olajat ismét benzolban oldjuk, majd újra leszűrjük a többi karbamid eltávolítása érdekében. A szűrletet bepárolva 1,06 g szukcinimid-észtert nyerünk nagyon halványsárga olaj formájában, melyet NMR szerint kb. 5% diciklohexil-urea szenynyez. B. Cbz-vel védett vinil-glicin-N-hidroxi-amid A fenti, A lépésben előállított nyers szűkein- & imid-észter 1,06 g-ját (2,98 mmmól) 0,62 g (8,93 mmól) hidroxil-amin hidroklorid tetrahidrofurán és víz 1:1 arányú keverékének 50 ml-ében készült oldatához aduk, majd 1,5 g (17,85 mmól) nátrium-karbonátot adva az oldathoz, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 4 óra hosszat kevertetjük. Mikor VRK alapján a szukcinimid-észter tökéletesen elreagált, a reakcióelegyet 250 ml etilacetáttal hígítjuk, 30-30 ml 2%-os sósav adagokkal háromszor, 25-25 ml vízzel kétszer és 25-25 ml sósvízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepárolva 0,58 g nyers N-hidroxid-amid származékhoz jutunk kissé barnás-sárga olaj formájában. NMR (CDCb): delta 4,67-6,33 (széles m, 7H), 7,30 (s, 5H), 8-9 (széles, 1H). IR: 3650-2500 (nagyon széles), 1690,1625 (váll) cm'1. AzN-hidroxi-amid 0,58 g-ját (100%-os tisztaságot feltételezve, 2,32 mmól) kinyerése után azonnal 25 ml acetonitrilben oldjuk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Kevertetés közben 0,2 ml (2,43 mmól) piridint, majd 0,35 ml (2,32 mól) benzil-kloroformiátot adunk hozzá, majd 0 °C-on további egy óra hosszat kevertetjük, és ezután 150 ml etilacetátot adunk az elegyhez. Az oldatot vízzel, 2%-os sósavval és sósvízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva a maradékot metilén-klorid-hexán elegyéből kristályosítva fehér 7 kristályok formáj ában 0,63 g N-benzil-oxi-karboniloxi-származékot nyerünk. A terméket kb. 5%-ban diciklohexil-karbamid szennyezi. NMR: (CDCb) delta: 4,75-6,4 (átfedő m, 7H), 7,35 (d, 10H). 1. példa l-Benzil-oxi-karbonil-oxi-3ß nil-amino-4ß-br0m-metil-azetidin-2-on A 2. készítmény leírása alapján előállított Cbzvel védett vinil-glicin-származék 0,40 g-ját (1,04 mmól) 40 ml acetonitrilben oldjuk és az oldatot kb. 4 °C-ra hűtjük, majd először 0,151 g (1,09 mmól) kálium-karbonátot és ezután 2,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet az adagolás után egy percig élénken kevertetjük, majd 58,7 pj (1,14 mmól) bróm 12 ml acetonitrilben készült oldatát csepegtetjük hozzá, még 5 percig élénken és további 2 percig lassan kevertetjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk fel az elegyet. Vízzel, 30 ml 10%-os nátrium-szulfit oldattal és sósvízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva egy olajat nyerünk, mely szilikagélen kromatografálva etilacetát-hexán (8-25%-ban) elegyét alkalmazva két frakciót adott. Az első frakció tartalmazta a termék tiszta cisz izomerjét a (10) képlettel jellemzett formában. A cisz izomert kristályos formában metilénklorid és hexán elegyéből nyertük ki 0,186 g-nyi fehér kristály formájában. NMR: (300 MHz, CDCb) delta: 3,35-3,6 (m, 2H), 4,45-4,58 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,1-5,25 (m, átfedi a szingulettet, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,75-5,87 (széles d, 1H); 7,3-7,45 (d, 10H). IR: 1818,1790,1725 cm'1. A második frakció 0,172 g színtelen olajat adott, mely a fenti cisz izomer és kis mennyiségben feltehetően a transz izomer keveréke volt. 2. példa l-Benzil-oxi-karbonil-oxi-3ß-benzil-4a-metil-azetidin-2-on A. 1,1 g (6,24 mmól) 2-benzil-but-3-énsavat mérünk be egy szeptummal és mágneses keverővei ellátott száraz edénybe, és az edényt jeges fürdőben 0 °C-ra hűtjük. 0,59 ml (6,86 mmól) oxalil-kloridot adunk hozzá és a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 8 óra hosszat kevertetve sárga olaj formájában a savkloridhoz jutunk. NMR (CDCI3/TMS) delta: 2,76-3,07 (m, 2H), 3,23-3,9 (q, 1H), 5,06-5,43 (m, 2H), 5,63-6,10 (m, 1H), 7,28 (s, 1H). B. 0,455 g (6,55 mmól) hidroxi-amin-hirdoklorid 25 ml absz.metanolban készült oldatát és 0,85 g (12,8 mmól) kálium-hidroxid 25 ml absz.metanolban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és összeöntjük. A fenti A eljárás szerint előállított 2-benzil-but-3-énsavklorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk kevertetés közben 0 °C-on az elegyhez, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. A pH-t 5%-os sósavval 4,0-ra állítjuk be és az elegyet a metanol eltávolítása érdekében bepároljuk. A vizes maradékot nátriumkloriddal telítjük és 75- 75 ml-nyi etil-acetát adagokkal négyszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sós vízzel mos8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
