201735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonil-fenil-alkil-aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201735 B 2 Hasonlóképpen állíthatjuk elő a következő vegyilletet: 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(2-hidroxi-etil)-N-metil -fenetilamid] kitermelés: az elméleti 61%-a; színtelen olaj, törésmutató n2^D-1,5776; 2-[4-(2-(4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-ecetsav-etilésztert metiljodiddal reagáltam, majd a kapott 2-[4-(2-(N-metil- 4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)- fenilj-ecetsav-etilésztert (kitermelés az elméleti 56%-a, színtelen olaj) lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal redukáljuk. 23. példa A 22. példában leírt módszert alkalmazva szulfonamidok alkilezésére például a következő vegyületeket állíthatjuk elő. 4-[4-(2-(4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészterből- metil-jodiddal 4-[4-(2- (N-metil-4-klór-benzolszulfonil-amino)etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter kitermelés: 92%; színtelen olaj; törésmutató n20D-1,5589; - benzil-kloriddal 4-[4-(2- (N-benzil-4-klór-benzolszulfonil-amino)etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter kitermelés: az elméleti 85%-a; olvadáspont: 99-100 °C (etanolból kristályosítva);- 4-klór-cinnamil-kloriddal 4-[4-(2- (N-{4-klór-cinnamil}-4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter kitermelés: az elméleti 74%-a; olvadáspont: 78-80 ’C (etanolból kristályosítva); 4-klór-benzolszulfonsav-[4-(2-hidroxi-etil)-fenetilamid]-ból- 4-klór-cinnamil-kloriddal 4-klór-benzolszulfonsav - [N-(4-klór-cinnamil-4-(2-hidroxi-etil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 71%-a; olvadáspont: 100-101 °C (toluolból kristályosítva). 24. példa (D,L)-4-Klór-benzolszulfonsav-(4-acetil-fenil-etil■amid) 7,9 g (41 mmól) 4-klór-benzolszulfon-amidot 40 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 3,8 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot (20,5 mmól NaOMe) és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Ezután hozzáöntünk 4,65 g (20,5 mmól) 4-acetil-fenil-etil-bromidból és 50 ml dimetil-formamidból készített oldatot és keverés közben 3 órán át 70 °C-on tartjuk. A lehűlt oldatot vízbe bekeverjük és éterrel kirázzuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és kovasavgél-oszlopon szűrjük. Ezt követően bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk, kevés ciklohexánt adunk hozzá és a kivált 4-klór-benzolszulfonamidot leszívatjuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon ciklohexán és éter (7+3 térfogatarányú) elegyével kromatografáljuk. Bepárlás után 2,15 g terméket kapunk (kitermelés 31%), amely 109 *C-on olvad. 25. példa 4-[2-(4-kl6r-fenetil-szulfonil-amino)-etil]-fenil-4--oxo-butánsav-N-(lH-tetrazol-5-il)-amid 4,0 (9,4 mmól) 4-[2-(4-klór-fenetil-szulfonil-amino)-etil]-fenil-4-oxo-butánsav 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 50 °C-on 1,53 g (9,4 mmól) karbonil-biszimidazolt adunk és 10 percig reagáltatjuk. 1,31 g (9,4 mmól) 4-nitro-fenol hozzáadása után 50 °C-on 10 percig utánkeverjük, majd 0,8 g (9,4 mmól) vízmentes lH-5-amino-tetrazolt adunk hozzá és 60 °C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően bepároljuk, a maradékot összekeverjük jéggel és híg hidrogén-klorid-oldattal, majd leszívatjuk. Forró metanollal végzett digerálás és szárítás után a cím szerinti vegyület 2,8 g-ját kapjuk (kitermelés: 61%). A termék olvadáspontja 208 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (II) általános képletű szulfonil-fenil-alkil-aminok, gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal képzett sóik, és amennyiben a vegyületek hidroxil- és karboxilcsoportot tartalmaznak laktonjaik - a képletben Rl jelentése halogén-fenil-csoport, fenilcsoport, dihalogén-fenil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-fenilcsoport, 1-5 szénatomos alkil-fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-fenil-csoport, ciano-fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-fenil-csoport, halogén-bifenilil-csoport, naftilcsoport, trifluor- metil-fenil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, di(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport, azido-fenilcsoport, nitro-fenil-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-fenil-csoport, halogén-fenil-(l-4-szénatomos alkil)csoport, halogén-fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogén-cinnamil-csoport, 1- 18 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, halogén-benzoil-csoport, B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, formil-(l-4 szénatomos alkil)csoport, formilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-(2—4 szénatomos alkenil)-csoport, hidroxi-( 1—5 szénatomos alkil)-csoport, karboxi- (1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- (1-4 szénatomos alkil)-csoport, benzoil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(l-4 szénatomos alkil)csoport vagy A jelentése -D-R3 általános képletű csoport, amelyben D -C(-0)-képletű csoport vagy -CH(OH)- képletű csoportot képvisel, és R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, tetrazolil-aminokarbonil- (1-4 szénatomos alkil)- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- csoport -előállítására, a benzol-szulfonsav-(4-acetil-fenetilamid) kivételével, azzal jellemezve, hogy a) valamely (III) általános képletű amint vagy sóját - a képletben R2, B és A jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IV) általános képletű szulfonsavval vagy annak származékával - a képletben Rl jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy b) valamely (V) általános képletű szulfonamidot - a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben A és B jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése reakcióképes csoport - reagáltatunk, és kívánt esetben, tetszőleges sorrendben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
