201735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonil-fenil-alkil-aminok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 201735 B

2

a keverékét 5 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, az etanolt ledesztilláljuk és a amradékot vízzel hígítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd megsavanyítjuk 2 n kénsavoldattal és etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Kitermelés: 7,1 g (az elméleti 69%-a), a termék olvadáspontja 94-95 °C (etil-acetát és ligroin elegyéből kristályosítva).

Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:

4-[4-(2-(4-fluor-benzolszuIfonil-amino)-etil)-fenil]-4- hidroxi-butánsav kitermelés: az elméleti 93%-a; olvadáspont: 94-95 °C;

4-[4-(2-(benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil] -4-oxobutánsav kitermelés: az elméleti 97%-a; olvadáspont: 155-156 °C (toluol és etil-acetát elegyéből kristályosítva);

4-[4-(2-(naftalin-1 -szulfonil-amino)-etil)- fenil]-4- oxo-butánsav kitermelés: az elméleti 85%-a olvadáspont: 158-159 °C (etanolból kristályosítva);

4-[4-(2- (N-metil-4-klór-benzolszulfonil-amino)etil)-fenil]-4-oxo-butánsav kitermelés: az elméleti 76%-a; olvadáspont: 118-119 °C (etanolból kristályosítva);

4-[4-(2- (N-benzil-4-klór-benzolszulfonil-amino)etil)-fenil]-4-oxo-butánsav kitermelés: az elméleti 84%-a; olvadáspont: 157-158 °C (etanol és etil-acetát elegyéből kristályosítva);

4- [4-(2-(N- {4-klór-cinnamil}- 4-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav kitermelés: az elméleti 80%-a; olvadáspont: 125-126 °C (etanolból kristályosítva);

5- [4-(2-(4-klór-benzolszulfonil-amino)-etiI)-fenil]-5- hidroxi-p>entánsav kitermelés: az elméleti 91%-a; olvadáspont: 142-143 °C (etil-acetátból kristályosítva);

5-[4-(2-(4-klór-benzolszuIfonil-amino)-etil)-fenil]- 5-oxo-pentánsav kitermelés: az elméleti 88%-a; olvadáspont: 175-176 °C (etanolból kristályosítva);

4-[4-(2-(4-{4-klór-fenil)- benzolszulfonil-amino)etil)-fenil]-4-oxo-butánsav kitermelés: az elméleti 88%-a; olvadáspont: 191 °C (jégecetből kristályosítva).

15. példa

4-[4-(2-(4-bróm-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenilJ-4-hidroxi-butánsav előállítása

A hidroxisav laktonját melegen feloldjuk 2 n nátrium-hidroxid oldat számított mennyiségében, az oldatot lehűtjük és hozzáadjuk a nátrium-hidroxiddal ekvivalens mennyiségű ecetsavat, eközben a sav kiválik. Vizes mosással és szobahőmérsékleten káliumhidroxid fölött végzett szárítással a savat gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel kapjuk (azonosítása tömegspektroszkópia és vékonyrétegkromatográfia alapján); olvadáspontmeghatározásnál azonnal újra laktonná alakul. A trisz(trimetil-szilil)-származék tömegspektruma 657.

16. példa

4-[4-(2-(3-klór-benzolszulfonil-amino)-etil)-fenil]-4-hidroxi-butánsav dinátriumsójának előállítása

A 15. példa szerinti hidroxid-butánsav laktonját tartalmazó elegyet pontosan 2 ekvivalensnyi nátriumhidroxid oldattal (0,1 n nátrium-hidroxid oldat formájában) melegítjük, vákuumban bepároljuk és vákuumexszikkátorban kálium-hidroxid fölött szárítjuk. A kitermelés kvantitatív; olvadáspont 145 'C-tól.

17. példa

4-hidroxi-benzolszulfonsav-[4-(l,4-dihidroxi-butil)-fenetilamid] előállítása

1,1 g (29 millimól) lítium-[tetrahidro-alumínát (ül)] és 50 ml abszolút tetrahidrofurán szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 5,9 g (14,5 millimól) 4-[4-(2-(4-hidroxi-benzolszulfonilamino)-etil)-fenil]-4-oxo-butánsav-etilészter 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát és ezután 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően vizes ecetsavval megbontjuk, a hidroxi-csapadékról leszívatjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,6 g (az elméleti 61%-a); olvadáspont: 133-135 °C.

Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:

4-klór-benzolszulfonsav- [4-( 1,4-dihidroxi-butil)benzilamid] kitermelés: az elméleti 56%-a; olvadáspont: 142-143 °C (etanolból kristályosítva);

4-fluor-benzolszulfonsav- [4-( 1,4-dihidroxi-butil)fenetilamid] kitermelés: az elméleti 62%-a; olvadáspont: 75-77 °C (ligroin és dietil-éter elegyéből kristályosítva);

3- klór-benzolszulfonsav- [4-(l,4-dihidroxi-butil)fenetilamid] kitermelés: az elméleti 71%-a; olvadáspont: 75-76 °C (butil- acetátból kristályosítva);

4- klór-benzolszulfonsav- [4-(l ,4-dihidroxi-butil)fenetilamid] kitermelés: az elméleti 55%-a; olvadáspont: 101 °C;

2- metoxi-benzolszulfonsav-[4-(l,4-dihidroxi-butil)fenetilamid] kitermelés: az elméleti 74%-a; színtelen olaj; törésmutató: n20D-1,5571,

4-metil-benzolszulfonsav- [4-( 1,4-dihidroxi-butil)fenetilamid] kitermelés: az elméleti 79%-a; olvadáspont: 103-105 °C (etil-acetátból kristályosítva);

4-metoxi-benzolszulfonsav-[4-(l,4-dihidroxi-butil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 65%-a; olvadáspont: 78-80 °C (etil- acetátból kristályosítva);

4-klór-benzolszulfonsav-[3-(4-(l,4-dihidroxi-butil)fenil)- propilamid] kitermelés: az elméleti 85%-a; olvadáspont: 110-112 °C (heptán és toluol elegyéből kristályosítva);

3- (trifluor-metil)-benzolszulfonsav- [4-(l ,4-dihidroxi-butil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 96%-a; színtelen olaj; n20D**l,4762;

benzolszulfonsav- [4-(l ,4-dihidroxi-butil)-fenetilamid] kitermelés: az elméleti 71%-a; olvadáspont: 96-97 °C (toluolból kristályosítva).

18. példa

Benzolszulfonsav-[4-(4-hidroxi-l-oxo-butil)-fenetil-amid] előállítása

6,0 g (17,2 millimól) benzolszulfonsav-[4-(l,4-dihidroxi-butil)-fenetilamid] 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben lassan 30 g mangán-dioxidot adunk, ezután körülbelül 15 percig keverjük és leszívatjuk. Bepárlás és butil-acetátból, majd toluol és etanol keverékből végzett átkristályosítás után

3,2 g (az elméleti 54%-a) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 89-90 °C; melegítésre enyhén bomlik.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12