201678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán retrovírus elleni 3'-azido-3'-dezoxitimidin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 678 B 6 HTLV-II és az AIDV (HTLV-III) fertőzések. A klinikai állapotok, melyek a találmány szerinti eljárssal előállított gyógyszerkészítményekkel kezelhetők, vagy meggátolhatók, magukba foglalják az AIDS, az AIDS-rokon tünetcsoport és a HTLV-I pozitív leukémia és limfoma eseteket. A kezelésre alkalmais betegek azok is, akik az AIDV, AIDV CNS fertőzésekre, a PGL-re és az ARC-ra antitestekkel rendelkeznek. Akísérletek azt mutatják, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin sejtenzimek hatására in vivo 5’-monoszulfáttá alakítható. A monofoszfát ezután más enzimekkel, difoszfáton keresztül, trifoszfáttá tovább foszforilezhető, és ez a 3’-azido-3’-dezoxitimidin trifoszfát formája, amely az AIDV fordított átírásába hatásos láncvégződés, mint ahogy ez a hatás madár-mieloblasztozis víruson és Moloney murine leukaemia víruson megmutatkozik. Ez a forma az AIDV reverz transzkriptázt szintén gátolja, míg emberi DNS polimeráz aktivitásán elhanyagolható hatást mutat. A 3’-azido-3’-dczoxitimidin gyógyászatiig elfogadható származékai (a következőkben aktív alkotórészként nevezzük), retrovírusos fertőzések megelőzésére vagy kezelésére embernek bármely megfelelő módon adagolhatok, mint amilyen az orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a száji és nyelv alatti), vaginális és parenterális (mint szubkután, intramaszkuláris, intravénás és intradermális) adagolás. Magától értetődő, hogy az előnyös adagolási mód a beteg állapota és kora, a fertőzés természete és a választott aktív alkotórész szerint változik. Általánosan alkalmazható dózis naponta 3,0- 120 mg/kg testsúly, előnyösen 6-90 mg/kg testsúly, és legelőnyösebben naponta 15-60 mg/kg testsúly között változhat A kívánt dózis előnyösen naponta két, három, négy, öt, hat vagy ennél több részletben, megfelelő időközökben adagolható. Ezek a dózisok dózisegység fámájában, például dózisegységenként 10-1500 mg, előnyösen 20-1000 mg, és legelőnyösebben 50-700 mg aktív alkotórészt tartalmazó formában adagolhatok. A 3’-azido-3’-dezoxitimidinnel lefolytatott kísérletek alapján az ajánlható, hogy a dózisok adagolásával célszerű a sejtmagban az aktív alkotórész maximális koncentrációját létrehozni, mely mintegy 1-75 pmól, előnyösen mintegy 2-50 pmól, és legelőnyösebben mintegy 3-30 pmól lehet. Ez a feltétel például megvalósítható az aktív alkotórész 0,1-5%-os oldalának intravénás injekciójával, tetszés szerint sóoldatban, vagy mintegy 1-100 mg/kg aktív alkotórészt tartalmazó pirula formájában orálisan adagolva. A kívánt vérszint folyamatos infúzióval is tartható, mely mintegy 0,01-5,0 mg/kg/óra, vagy az infúzió közötti időben mintegy 0,5-15 mg/kg aktív alkotórészt adagol. Bár az aktív alkotórészt lehet önmagában is adagolni, azonban előnyösebb gyógyászati készítmények alkalmazása. A jelen találmány szerinti készítmények legalább egy, az előzőekben meghatározott aktív alkotórészt tartalmaz egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal. A találmány eljárással előállított gyógyszerkészítmények más ismert hatóanyaggal is összekeverhetők. Mindegyik hordozóanyagnak „elfogadható”-nak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény más alkotórészeivel összeférhető legyen, és a betegre ne legyen káros. A készítmények magukba foglalják azokat, melyek orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a száji és nyelv alatti), vaginális, parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra használhatók. A készítmények szokásosan dózisegység formájában adagolhatók és a gyógyszergyártásban bármilyen jól ismert módszerrel előállíthatok. Ilyen módszerek magukba foglalják az aktív alkotórész egy vagy több járulékos alkotórészből álló hordozóanyaggal történő egyesítésének műveletét. Általában, a készítmények az aktív alkotórész folyékony hordozóanyaggal, vagy finomelosztású szilárd hordozóanyaggal, vagy mindkettővel történő egyenletes és alapos egyesítésével állíthatók elő és ha szükséges, a termék formálható. A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas készítmények különálló egységekként, mint kapszulák, ostyák vagy tabletták, melyek mindegyike az alkotórész előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; mint a porcát vagy granulátumok; vagy mint olaj-vízben folyékony emulziók, vagy víz-olajban folyékony emulziók adagolhatók. Az aktív alkotórész pirula, liktárium vagy paszta formájában is adagolható. Az orális készítmények szokásosan további más szereket is tartalmazhatnak, mint amilyenek az édesítőszerek, ízesítőszerek és a sűrítők. A tabletták préseléssel vagy sajtolással készíthetők, tetszés szerint egy vagy több kiegészítő alkotórésszel. A préselt tabletták megfelelő gépen, az aktív alkotórész tetszés szerint kötőanyaggal (povidon, zselatin, hidroxi-propil-metil-cellulóz), csusztatószerekkel inert hígítóanyagokkal, tartósítószerekkel, szétesést biztosító szerekkel (például nátrium-keményítő-glikolát, térhálósított povidon, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz), felületaktív vagy diszpergáló szerekkel kezelve, laza por vagy granulátum formájában történő préseléssel készíthetők. A sajtolt tabletták megfelelő gépen, inert folyékony hígítóanyaggal nedvesített poikeverék sajtolásával készíthetők. A tabletták tetszés szerint bevonhatók vagy vájattal elláthatók, és oly módon formálhatók, hogy az aktív alkotórész lassú, vagy ellenőrzött felszabadulását tegye lehetővé, például különböző arányban hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával, hogy kívánt felszabadulási profilt biztosítson. Szájban, helyi adagolásra alkalmas készítmények az aktív alkotórészt ízesítőanyagban, szokásosan cukorban, akácmézgában, tragantban, tartalmazó gyógycukorkák; az aktív alkotórész inert anyagban, mint zselatinban és glicerinben, vagy cukorban és akácmézgában, tartalmazó pasztillák; és az aktív alkotórészt erre alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazó szájvizek. A rektális adagolásra alkalmas készítmények mint végbélkúpok adagolhatók, erre alkalmas anyaggal, például kakaóvajjal vagy szaliciláttal készülnek. A vaginális adagolásra alkalmas készítmények mint pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy spray kerülhetnek felhasználásra, melyek az aktív alkotórészen kívül az előzőekből ismert vivőanyagokat tartalmaznak. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények magukba foglalják a vizes és nem vizes izotónikus steril injekciós oldatokat, melyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikus anyagokat és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, melyek a készítményt a választott recipiens vérével izotonikussá teszi; és szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazó vizes és nem vizes steril szuszpenziókat. A készítmények dózis-egységben, vagy többszörös dózisban, lezárt edényekben, pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
