201671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiai rendszerekben lévő prosztaglandinok és hidroxi-zsírsavak szintéziséhez szükséges telítetlen zsírsavakat tartalmazó hatóanyag keverék és gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 671 B 6 előnnyel rendelkeznek, hogy fokozzák a zsírsavak eltarthatóságát további stabilizálor hozzáadása nélkül. A találmány szerinti készítményben az alkalmazott telítetlen zsírsav mennyisége a kívánt alkalmazástól függ. A prosztaglandinok preparatív előállításához a készítmény minden kívánt mennyiségét adagolhatjuk. A találmány szerinti reagens készítmény klinikai kémiai célra történő előállításához tehát például a sejtek vagy a sejtrészek, például vérsejtek, a vese, a tüdő, a gyomor biopsziaanyagának telítetlen zsírsavat átalakító, illetve meghatározott biológiai hatású prosztaglandinokat szintetizáló tulajdonságainak vizsgálatára elegendők olyan reagens elegyek, amelyek 5 mg - 1 pg, előnyösen 100 pg - 1 ng telítetlen zsírsavat tartalmaznak. A reagensek szuszpenzió, illetve például vizes, etanolos, etilén-glikolos, polietilén-glikolos vagy glicerines oldat vagy ezen oldószerek elegyében készített oldat formájban fordulhatnak elő. Ha az oldószereket eltávolítjuk, a reagenseket elegy formájában kapjuk. A szerves oldószer eltávolítása különösen akkor szükséges, ha a reagens elegyeket in vitro enzimkatalizált reakciókban kívánjuk felhasználni. Önmagában ismeretesek biológiai anyagból nyerhető enzimrendszerek a prosztaglandinok előállításához. Ismert az is, hogy a biológiai anyag eredete és fajtája szerint különböző prosztaglandinok szintetziálhatók. A találmány szerint előállított reagenseket ezen prosztaglandinok előállításához alkalmazhatjuk. Ehhez a biológiai anyag oldatát, szuszpenzióját, illetve homogenizátumát a találmány szerinti készítményekkel összekeverjük és ismert módon inkubáljuk. A stimulátor megválasztásával bizonyos prosztaglandinok szintézisét egy megadott fokig irányíthatjuk. A nemkívánatos zsírsavtermékek, például a tromboxán vagy leukotrién képződését a technika állása szerint tromboxán-gátlók, illetve lipoxigenáz-gátlók hozzáadásával gátolhatjuk. Amennyiben a reagensben a telítetlen zsírsav kötött formában, például észterként fordul elő, gondoskodni kell arról, hogy az enzimes reakció előtt vagy alatt a vegyületet szabad formájává alakítsuk, adott esetben a biológiai anyagban egyébként is előforduló lipáz-enzimek, illetve megfelelő lipáz-enzimek segítségével, illetve megfelelő lipáz-enzimek hozzáadásával, vagy az enzimes reakció előtt ismert kémiai hidrolízissel. A képződött prosztaglandin, illetve prosztaglandinok megfelelő extraháló szerekkel, például acetil-acetáttal végzett extrahálás után a kívánt prosztaglandint tiszta formában állíthatjuk elő, például ismert módon kromatografálva, például nagynyomású kromatográfiás módszerrel. A találmány szerint előállított készítményekben a komponensek mennyiségi arányai tág határokon belül változhatnak. Függnek a telítetlen zsírsav fajtájától, a használt stimulátortól, illetve stabiiizátorlól, valamint a kívánt felhasználástól. A telítetlen zsírsav (a szabad savra vonatkoztatva) és a stimulátor egymáshoz viszonyított tömegaránya általában 50 : 0,1, előnyösen 20 : 0,5 között változik. Az adagolt stabilizátor mennyiségét úgy méljük, hogy a szabad telítetlen zsírsavra vonatkoztatva a stabilizátor aránya kb. 0,5:100, előnyösen 1:1,5 különösen előnyösen 2: 8-10 között legyen. A biológiai rendszereket in vivo is kezelhetjük a gyógyászatiig alkalmas találmány szerint előállított készítményekkel és ez a kezelés előnyösebb, mint hogyha a találmány szerinti készítmény komponenseit különkülön alkalmaznánk. A készítmény szisztemikus, például intravénás adagolása nem előnyös, mert a telítetlen zsírsavak metabolizálódhatnak, mielőtt elérik ahatás területét. Közvetlenül elérhetők azonban a bőr, a száj, a nyelőcső, az orr, a szem, a bél, a gyomor, a légcső és a tüdőtraktus sejtjei. Az ember vagy állat prosztaglandinhiányos állapotai, például a gyomor- béltraktusban, például a gyomorsav elválasztás zavaraihoz és gasztrointeszünális sérülésekhez, például fekélyekhez vezethetnek, és például a találmány szerinti készítményekkel orális formában kezelhetők ezek az állapotok. A bél enterálisan gyomorsavban nem oldódó bevonattal ellátott gyógyszerformákkal is kezelhető. Ha a cél hasmenés előidézése, például székrekedésnél, akkor a rektális gyógyászatban alkalmazott gyógyszerformákat használhatjuk, míg a szülési fájdalmak kiváltásához, például a szülés megindításához az intravaginális gyógyászatban alkalmazott gyógyszerformák jöhetnek szóba. A bőr működési zavarainál és a kötőszövet kezelésénél találmány szerinti dermális készítményeket alkalmazunk. A humán gyógyászatban az orális készítmények és kúpok előállítása úgy történik, hogy dózisegységenként 0,5 és 2000 mg, általában 2- 1000 mg, különösen 5-250 mg legyen a telítetlen zsírtartalom. Különösen terápiarezisztens betegségeknél, például makacs székrekedésnél, dózisegységenként 6000 mg vagy még több telítetlen zsírsavat is alkalmazhatunk. Meglepő módon a találmány szerinti 18, valamint 22 szénatomos egyenes láncú zsírsavak ugyanolyan hatásosak a gyomor- bélfekélyeknél, mint a 20 szénatomot tartalmazó zsírsavak. Ez orvosi szempontból azért jelentős, mert kevesebb mellékhatást, például hasmenést váltanak ki. A megfelelő terápia például egy vagy két vagy több, előnyösen 3-8 egyszeri dózisból áll naponta, és a szükséges mennyiség az egyszeri dózisok számától, a kezelendő betegségtől függ, és egy dózis több egyidejűleg adagolt egyszeri dózisból is állhat. Ismeretes, hogy bizonyos gyógyszerek nemkívánatos mellékhatása a gyomor- béltraktusban gasztrointesztinális problémákhoz vezethet, amelyek a gyomor- béltraktus fekélyeit okozhatják. Az ilyen gasztrointesztinális nyálkahártya károsodások megakadályozására, illetve ezek gyógyítására szintén alkalmasak a találmány szerint előállított készítmények. A készítményekkel történő kezelés történhet a gyomor nyálkahártyát károsító gyógyszerek adagolásával egyidejűleg, azt megelőzően vagy utána. Különösen előnyös, ha a találmány szerint előállított reagenseket kombináljuk megfelelő gyógyászati készítményben a gyomor-nyálkahártya károsító gyógyszerekkel. A komponenseket külön-külön, de elegyek formájában is alkalmazhatjuk. Számos olyan gyógyszer ismert, amelyet a gyomor nehezen visel el, illetve gyomor- béltraktus fekélyét okozza. Ide tartoznak a reumaellenes szerek, például a szteroidális és nem szlerodiális gyulladásgátlók, például kortikoszteroidok, például Cortison, a szalicilsav-származékok, például acetil-szalicilsav és diflunizál, vagy fenilalkánsavak, (például Piroxicam, Acemetacin, Pimetacin, Nambumeton, Carprofen, Priprofen, Fenclofenac, Sulindac, Indometacin, Fenoprofen, Tiaprofensav, Tolmecin, Flurbiprofen, Suprofen, Indoprofen, Ibuprofen, Naproxen, Alclofenac, Ketoprofen, Diclofenac) vagy pirazolonok (például Phenylbutazon, Metamizol), vagy vérnyomáscsökkentők (például Reserpin), xantinbázisú értágítók (például Pentoxifyllin), tuberkolózisgátló szerek (pl. Rifampicin) vagy citosztatikumok (pl. Methohexat). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
