201565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkilezett dipeptid-származékok előállítására
9 HU 201565 B 10 mossuk, és a közel színtelen eluátumot bepároljuk. Kitermelés: az elméleti 85-95%-a. A kitermelés és a végtermék tisztasága ellenőrzésére a terméket az ismert módon katalitikusán debenzilezzük (metanol/Pd/C). A reakciótermék, az ((S)-NCl-S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-S-2-aza-biciklo[3.3.0]októn-3-karbonsav (éterből 80-90%-os kitermeléssel átkristályosítható. (Az (S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridra vonatkoztatva.) Olvadáspont 109 °C; [oC]c24=+15,8° (C=l, metanol). 2. példa Kétfázisú eljárás 28,2 g (S,S,S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észter-HCl-t és 29,5 g (S )-N- (etoxikarbonil-3-fenil- 1-propil )-alanint 150 ml viz és 100 ml metilén-klorid elegyében feliszapolunk. Intenzív keverés közben lassan 70 g kálium-karbonát vagy ezzel egyenértékű szóda 150 ml vízben felvett oldatát, és ezzel egyidejűleg 150 ml metilén-klorid ban felvett 25%-os metil-etil-foszfinsav-anhidridet, vagy ennek megfelelő mennyiségű, esetleg más koncentrációjú MEPA-t adagolunk. Eközben a pH értékét 9 és 10 között tartjuk, az adagolást mintegy 2 óra alatt befejezzük. A reakció teljes lejátszódását további 2 óra múlva vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk, az aminosav-benzil-észter jelenlétének szerves fázisban történő ellenőrzésével. A reakcióelegyet további 250 ml metilén-kloriddal higitjuk és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist egyszer 100 ml vizes KHSO4 és K2SO4 oldattal (50 g KHSO4 és 100 g K2SO4/I liter) és ezt követően egyszer 250 ml 5%-os vizes NaHC03/Na2C03 oldattal extraháljuk. A szerves fázist 10 g nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó színtelen olaj az 1. példában megadott módon feldolgozható. A kristályos termék kitermelése 80-90%. Az ily módon kapott termék fizikai adatai alapján megegyezik az 1. példa szerint előállított termékkel, és kitűnik különleges tisztaságával. U99%) [Vékonyréteg-kromatográfia: Kiesel-gél készlemez (Merck AG.), SiOz-60, CHCb/MeOH/HOAC 50:10:5], A bázist adagolhatjuk automatikus titrátor segítségével is konstans pH érték mellett. 3 3. példa Kétfázisú eljárás 29,0 g (S,S,S)-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter-HCl-t és 29,5 g (S)-N-3-fenil-l-etoxikarbonil-propil-alanint 200 ml víz és 100 ml metilén-klorid elegyében feliszapolunk. Lassan intenzív keverés közben 70 g kálium-karbonát (vagy ezzel ekvivalens mennyiségű szóda) 150 ml vízben felvett oldatát, és ezzel egyidejűleg 150 ml metilén-kloridban felvett 25%-os metil-etil-foszfinsav-anhidridet adagolunk. A pH értéke eközben 9-10 között van. (Az oldószerelegy szerves komponenseként felhasználhatunk 3-metil-tetrahidropiránt is, ez esetben a pH értéke 7-9 között van.) Az adagolást mintegy 2 óra alatt befejezzük. A reakció teljes lefutását további 2 óra múlva vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk az aminosav-benzilészter jelenlétének szerves fázisban történő ellenőrzésével. A reakcióelegyet további 250 ml metilén-kloriddal higitjuk és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist egyszer 100 ml vizes KHSO4 és K2SO4 oldattal (50 g KHSO4 és 100 g K2SO4/I liter), majd egyszer 250 ml vizes 5%-os NaHC03/Na2C03 oldattal extraháljuk. Szerves fázist 10 g nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó színtelen olajat az 1. példával analóg módon feldolgozzuk. A kapott terméket sósavval kristályos (S,S,S,S,S)-N-/(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-alanil/-oktahidroindol-2-kar bonsav-hidrokloriddá alakítjuk, amelynek fizikai adatai megegyeznek az irodalomból ismert adatokkal: ikerion (amorf); [oC]d20:-42° (c=1, metanol). Az 1. példában leirt módon állíthatók elő a következő vegyületek: 4. példa N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-spiro/bicikloí2.2.2]oktán-2,3 '-pirroli din/-5 -S-karbonsav-benzilészter iH-NMR-adatok (CDCb) 6=7,3 (s, 5H), 7,15 (s, 5H), 5,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,7-3,1 (m 3H), 2,9-2,4 (m, 2H), 2,3-1,0 (m, 18H), 1,2 (d+t, 6H) ppm. 5. példa N-(l-S-Etoxikarbonil-3-fenil-propilhS-alanil-2-aza tricik lo[ 4,3,0, l6'a]dekán-3-S-karbonsa v-benzilészter ^-NMR-adatok (CDCb) 6=7,2 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,9-4,2 (m, 2H), 4,2 <q, 2H), 3,9-2,4 (m, 5H), 2,4-1,4 (m, 14H), 1,3 (d+t, 6H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
