201564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid renin inhibitorok előállítására

9

HU 201564 B

10

NMR (60 MHz)

X

Y

Rí

R2

R3

delta (CDsOD)

5-C1

H

CeHn-C(C1)=CH2-(CH2)2N^O

2,6 (6H, m), 5,15 (2H, m), 5,9-7,7 (4H, m)

5-C1

H

CeHu

/-C3H7

CH3

0,95 (9H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m)

5-C1

H

CeHn-C=CHz

6hi

CH3

1.65 (3H, s), 2,7 (3H, s),

4.65 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)

5-C1

H

CeHu-CH=CH2

CH3

2,7 (3H, s), 4,95 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)

5-C1

H

CeHn-C=CH2

ti

CH3

2,7 (3H, s), 5,15 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)

5-C1

H

CeHn

~9=ch2

Cl

H

5,15 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m)

5-C1

H

1-C3H7

Í-C3H7

CH3

0,95 (12H, m), 2,7 (3H, s),

7,0-8,0 (4H, m)

3. példa

2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(5’-klór-indol-3’-il-karbonilamino)-4~hidroxi-2-(2’-metil-propil)-N- me til- hexánami d HET=5-klór-indol-3-il;

Rí =ciklohexil;

R2 =i-propil és R3 =-CH3

3A. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5’-klór-indol-3'-il-karbonilamino)-2-(2’-metil-propil)-gamma-hexanolakton

10 ml metilénkloridhoz 0 °C-hoz hozzáadunk 20 mg (0,1 mmól) 5-klór-indol-3-karbonsavat, 30 mg (0,1 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-amino-2-(2'-metil-propil)-gamma-hexanolakton-hidrokloridot, 15 pl (0,1 mmól) dietil-cianofoszfátot és 42 pl (0,3 mmól) trietilamint. 1 ml dimetilformamidot adagolunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk be és a maradékot újra feloldjuk etilacetátban. Ezt az oldatot egymás után vízzel (2x), telített nátriumhidrogénkarbonét oldattal (2x) és sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és

olajjá töményítjük be. 51 mg terméket kapunk.

3B. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5’-klór-indol-3’- 30 -il-karbonilamino)-4-hidroxi-2-(2'-metil-propil)-N-metil-hexénamid

A 3A. példa termékét 10 ml metanolban oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten metil- 35 aminnal telítjük és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk; így 61 mg habot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként metanol-kloroform 40 elegyet alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményitjük. 14 mg keresett terméket kapunk.

Az NMR vizsgálat (CD3OD) a következő helyeken mutat abszorpciót /ppm/: 0,95 /6H, 45 d, J=5 Hz/, 2,7 /3H, s/, 7,0-8,0 /4H, m/.

4. példa

50 A 3A. és 3B. példa szerinti eljárást alkalmazva és a szükséges kiindulási anyagokból kiindulva a következő (III) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

7