201564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid renin inhibitorok előállítására
5 HU 201564 B 6 két rendszerint - orálisan - a napi kb. 0,1 mg - kb. 20 mg/testtömeg-kg/nap dózistartományba eső dózisban adagoljuk, míg parenterális bevitel esetében a kb. 0,1 mg - kb. 5 mg/testtómeg-kg/nap tartomány vehető figyelembe. Eltérések szükségszerűen előfordulnak, a kezelendő beteg állapotától és a beviendő konkrét vegyület minőségétől függően. A kezelést általában alacsony napi dózissal kezdjük és az orvos ezt csak szükség esetén növeli. Megjegyzendő, hogy bármelyik, az előzőekben feltüntetett út esetében ezek a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal kombinálva alkalmazhatók és a bevitel történhet akár egyszeri, akár többszöri adagolással. A találmány szerinti új vegyületek orálisan számos különböző adagolási forma igénybevételével alkalmazhatók. Különböző, gyógyászati szempontból elfogadható közömbös vivöanyag segítségével tabletta, kapszula, pasztilla, pirula, kandiszcukor, por, spray, vizes szuszpenzió, elixir, szirup stb. alakban készíthetők ki. Az ilyen vivöanyagok közé tartoznak a szilárd hígítók vagy töltőanyagok, a steril vizes közegek és a különböző nem-toxikus szerves oldószerek stb. Ezenkívül az ilyen orális gyógyszerkészítmények megfelelően édesithetők és/vagy ízesíthetók különböző típusú, erre a célra általában alkalmazott anyagok segítségével. A találmány szerinti vegyületek az ilyen orális adagolási formák esetében a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva a kb. 0,5 - kb. 90 tömeg% koncentrációban vannak jelen, olyan mennyiségben, amely elégséges a keresett egység-dózisok előállításához. Az orális bevitel céljából olyan tabletták alkalmazhatók, amelyek különböző hígítókat (így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot), a szétesést elősegítő különböző anyagokat (pl. keményítőt, előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményitót, alginsavat és egyes szilikát-koplexeket), valamint kötőanyagokat (így poli-vinil-pirrolidont, szacharózt, zselatint és akácmézgát) tartalmaznak. Tablettázási célokra gyakran nagyon hasznosak ezenkívül a kenőanyagok, így a magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát és a talk um. A hasonló típusú szilárd készítmények töltőanyagként is alkalmazhatók lágy és kemény töltött zselatin kapszulákban, Ilyen vonatkozásban kitüntetett anyagnak tekintjük a laktózt vagy tejcukrot, akárcsak a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolokat. Ha orális adagoláshoz vizes szuszpenziók és/vagy elixirek előállítására van szükség, a lényeges hatóanyag különböző édesítő vagy iz-anyaggal, színezékkel vagy festékkel és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendálószerrel keverhető, olyan hígítókkal együtt, amilyen a víz, etanol, propilénglikol, glicerin és az előbbiek különböző kombinációi. A találmány szerinti vegyületek a magas vérnyomás és a vértolulás következtében fellépő szivbénulás diagnózisában is hasznosak. A találmányt a következő példákkal illusztráljuk. E példák azonban nem tekinthetők korlátozónak a találmány vonatkozásában. 1. példa 2R,4S,5S,-6-Ciklohexil-5-(5’-klór-indol-2,-il-karbonilamino)-4-hidroxi-2-(2’-klór-2’-propenil)-N-metil-hexánamid HÉT = 5-klór-indol-2-il; Rí = ciklohexil; R2 = -C(C1)=CH2 és R3 = —CIÍ3 IA. 2R,4S,5S,-6-ciklohexil-5-(5’-klór-indol-2 ,-il-karbonilaminoh2-(2’-klói—2 ’-propenil)-gamma-hexanolakton 25 ml metilénkloridhoz 0 °C-on hozzáadunk 165,5 mg (0,5 mmól) 2R,4S,5S,-6-ciklohexil-5-amino-2-(2’-klór-2’-propenil)-gamma-hexanolakton-hidrokloridot, 50,6 mg (0,5 mmól) N-metil-morfolint, 97,8 mg (0,5 mmól) 5-klór-indol-2-karbonsavat, 67,5 mg (0,5 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt és 103 mg (0,5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és a kapott reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban újra feloldjuk, egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a 280 mg súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva. 226 mg keresett terméket kapunk. IB. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5’-klór-indol-2'-il-karbonilaminoh4-hidroxi-2-(2’-klór-2'-propenil)-N-metil-hexánamid 226 mg 1A. példa szerinti terméket 10 ml metanolban oldunk; az oldatot metilamin gázzal telítjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot éterrel dörzsöljük el. 155 mg keresett terméket kapunk. Az NMR vizsgálat (CD3OD) a következő helyeken mutat abszorpciót: 2,7 (3H, s), 5,15 (2H, m) és 7,0-8,0 (4H, m) ppm. 2. példa Az 1A. és 1B. példa szerinti eljárást alkalmazva és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő [1. a (II) általános képletet]: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
