201555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(trialkil-benzil)-piperazinil-csoporttal helyettesített rifamicinek diacil-származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
1 HU 201555 B 2 kozott. Hasonló eredményeket kaptunk a megfelelő 8-0,21-O-dipivaloil-vegyületek esetében is. A találmány szerinti vegyületeket, különösen LDL- csökkentő hatásuk következtében például hipolipidemikumként hiperlipidémia, különösen Ha és Ilb típusú hiperlipidémia, valamint ateroszklerózis kezelésére alkalmazhatjuk olyan esetben, amikor a hiperlipoproteinémia rizikófaktort jelent. A találmány szerinti előnyös vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R kevés szénatomos alkolcsoport, különösen metilcsoport és amelyekben Rí és R2 olyan tri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoport, amelyben a kevés szénatomos alkilcsoportok legfeljebb két szénatomot tartalmaznak és R3 hidrogénatom, vagy amelyekben Rí és R3 tri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoport, és a kevés szénatomos alkilcsoport legfeljebb két szénatomot tartalmaz, R2 pedig hidrogénatom, emellett ezek a vegyületek elegyként vagy előnyösen a másik izomertől gyakorlatilag mentes izomerek, mindenek előtt a megfelelő 8-0,N- diacilezett vegyület formájában vannak jelen. A találmány elsősorban azokra az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben R metilcsoport és Rí és R2 egyaránt pivaloilcsoport és R3 hidrogénatom, vagy Rí és R3 pivaloilcsoport és R2 hidrogénatom, emellett ezek a vegyületek elegy vagy az egyes izomerek formájában vannak jelen; különösen a 8-0,N-dipivaloil-származékok előnyösek. Az új (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet olyan acilezőszerrel kezelünk, amely az Rí és R2 vagy az Rí és R3 helyére a 8- és 21- helyzetbe vagy a gyűrű amidnitrogénatomjára egy tri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoportot bevinni képes, és kívánt esetben az eljárással kapott izomer keveréket szétválasztjuk. A tri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoportnak az Rí és R2 valamint az Rí és R3 helyére, a kívánt helyzetbe való bevitele önmagában ismert módon, az ilyen csoportok bevitelére alkalmas acilezőszerrel történhet, amely utóbbiból legalább két ekvivalensnyi mennyiséget használunk. Alkalmazhatunk például egy megfelelő karbonsavat, ha szükséges megfelelő kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, de előnyösen az ilyen karbonsavak reakcióképes származékaival, így anhidriddel, különösen vegyes anhidriddel, amelyet a sav például hidrohalogénsavval, különösen hidrogén- kloriddal vagy hidrogén-bromiddal (ilyen a megfelelő savhalogenid, például savklorid), vagy szerves savval, például trifluor-ecetsavval vagy egy alkalmas szénsav-monoészterrel képez, vagy szimmetrikus anhidriddel vagy belső anhidriddel, például a megfelelő keténnel dolgozunk. Ha acilezőszerként karbonsav-származékot használunk, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében végezzük; megfelelő bázikus reagens például egy nem acilezhető szerves bázis, például a heteroaromás bázisok, így a piridin, kollidin vagy kinolin, valamely tercier amin, például a trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin vagy 1,4-dimetil-piperazin vagy az l,5-diazoabiciklo[5.4.0]undec-5-én. Az acilezési reakciókat általában oldószer vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre, ilyen célra az acilezőszer feleslegét vagy az acilezőszerrel együtt használt bázis, például piridin feleslegét is alkalmazhatjuk. Más számításba vehető és valamely bázissal együtt használható oldószerek például a nem acilezhető szerves oldószerek, így a szénhidrogének, például a pentán, hexán vagy ciklohexán, halogénezett szénhidrogének, például a metilén- klorid vagy kloroform, éterek, például dietil-éter, etilénglikol- dimetil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, savészterek például etilacetát és savamidok, például az acetamid és dimetilformamid. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten, például legfeljebb körülbelül 70 °C-on, és ha szükséges, közömbös gáz jelenlétében végezzük. Az acilezési reakció körülményeit különösen az alkalmazott acilezőszer mennyiségét, a reakcióközeget, a hőmérsékletet és a reakcióidőt úgy kell megválasztanunk, hogy mindkét acilcsoport belépjen, előnyösen a példákban részletesebben ismertetett módszereknek megfelelően járunk el. A reakció lefutását előnyösen szokásos analitiaki módszerekkel, különösen vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A találmány szerinti eljárással kapott reakcióelegy feldolgozását például úgy végezhetjük, hogy az elegyet vízzel hígítjuk és/vagy adott esetben semlegesítjük vagy egy vizes savval, például szervetlen vagy szerves savval, így ásványi savval, vagy előnyösen citromsavval legfeljebb körülbelül 3-as pH-ig megsavanyítjuk, vízzel nemelegyedő oldószert, például klórozott szénhidrogént, így kloroformot vagy metilén-kloridot adunk hozzá, a reakciótermék a szerves fázisba megy át, amelyből szokásos módon, így szárítással, az oldószer lepárlásával és a maradék kristályosításával és/vagy kromatografálással, vagy más szokásos tisztítási módszerrel kaphatjuk a tisztított terméket. A fenti reakció eredményeként általában két diacilezett vegyület keverékét kapjuk, amelyben rendszerint a 8-0,N-diacilezett vegyület van túlsúlyban. A keveréket önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással, kromatográfiásan stb. a kívánt diacil-vegyületekre választjuk szét. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek és önmagában ismert módon állíthatók elő; ezzel kapcsolatban például a WO 87/02361 számon nyilvánosságra hozott PCT bejelentésre utalnunk. A találmány magába foglalja azokat a foganatosítási módokat is, amelyek során valamely kiindulási anyagot származéka, például sója formájában használunk fel, vagy a reakció körülményei között állítunk elő. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a leírás elején különösen értékesként említett vegyületek előállítására alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyülete önmagában vagy segédanyagokkal vagy más hatóanyagokkal kombinációban olyan betegségek vagy olyan betegállapotok gyógyító vagy megeleőző kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók, amelyek például a vérben, különösen a vérszérumban megnövekedett koleszterinés/vagy triglicerid-tartalmat okoznak. A találmány szerinti hatóanyagokat gyógyászatiig hatásos mennyiségben, előnyösen hagyományos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt, gyógyászati készítmény formájában alkalmazzuk a kezelésre szoruló melegvérű, elsősorban ember 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
