201552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-/1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil/-guanin-származékok előállítására
1 HU 201552 B 2 A találmány tárgy új eljárás az (I) általános képletű 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin-származékok - ebben a képletben R1 és R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-20 szénatomos alkanoil-, 1-adamantoil-, benzoil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, vagy pedig hidrogénatom előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek közül az R1 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin és gyógyászati szempontból elfogadható észterei értékes vírusellenes gyógyszerek; más (I) általános képletű vegyületek előnyös köztitermékek az említett vírusellenes hatású vegyületek előállítására. A 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint (a továbbiakban: DHPG) és észtereit eddig a 4 355 032 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 49 072, 72 027 és 74 306 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentések leírásában ismertetett eljárásokkal állították elő. Hasonló szerkezetű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat a 4 347 360 és 4 199 574 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban is ismertettek. A jelen találmány szerinti, új köztitermékeken alapuló eljárás a DHPG és származékai egyszerűbb, kevesebb műveleti lépésből álló és kevesebb nem-kívánatos mellékterméket adó úton történő előállítását teszi lehetővé. Az ismert eljárásokban pl. epiklórhidrint benzil-alkohollal vagy valamely származékával reagáltattak és a kapott szimmetrikusan helyettesített 1,3-dibenzil-glicerint klór-metilezték, a kapott klór-metil-vegyületet acetát- vagy formiát-észterré alakították, majd ezt az észtert reagáltatták guaninnal, a guanin 9-helyzetű oldalláncának kialakítása céljából; vö.: 4 355 032 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Egy másik szintézis-utat ismertet a 4 347 360 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely szerint 1,3-diklór- 2-propanolt nátrium-benziláttal reagáltatnak, majd az így kapott klór-metoxiszármazékot reagáltatják tovább a purin-bázissal. Egy harmadik előállítási eljárást ismertet az 1983. március 3-án közzétett 74 306 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása, amely szerint a kívánt oldalláncot glicerin-formáiból, l,3-dioxan-5-ol és l,3-dioxolán-4- metanol elegyéből kiindulva alakítják ki. A glicerinformáit acilezik és az elegyet szétválasztják. Az acilezett vegyületet azután cink-klorid jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatják és az így kapott vegyületet reagáltatják a purin-bázissal. Az ismertetett eljárások általában többlépéses, bonyolult elválasztási és tisztítási műveleteket igénylő eljárások, amelyek során a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem kerülnek alkalmazásra. Ezért fennállott az igény olyan egyszerűbb, kevesebb műveleti lépésből álló, könnyen hozzáférhető vegyületekbők kiinduló és nem-kívánatos izomereket nem eredményező eljárás iránt, amely a terminális észterek szubsztitúcióját is megkönnyíti. Ezt a feledatot oldja meg a találány szerinti eljárás, amely lehetővé teszi a DHPG-nek, valamint a DHPG 1,3- diészterei és 1,3-diéterei széles körének előnyös, egyszerű módon történő előállítását. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (A) általános képletű glicerin-2-(alkanoil-oxi-metil)étert - ahol R1 és R3 a fenti jelentésű R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - guaninnal és adott esetben valamely hexa-(l-4 szénatomos alkilj-szilazánnal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott reakcióelegyet valamely rövidszénláncú alkanollal kezeljük és/vagy egy kapott, R1 és R3 helyén hidrogénatomtól eltérő szusztituenst tartalmazó reakcióterméket ammónium-hidroxiddal és vízzel kezelünk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező (A) általános képletű vegyületek előállítási eljárása külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi; ezt az eljárást az I. reakcióvázlat szemlélteti, az itt szereplő képletekben R1, R3 és R4 jelentése egyezik a fent megadottal, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R7 pedig egy R4-CO-OCH2- vagy R6-OCH2-általános képletű csoportot képvisel. Az I. reakcióvázlat szerinti (1) reakcióban egy (F) általános képletű dialkoxi-metánt egy (G) általános képletű anhidriddel reagáltatunk protikus sav katalizátor jelenlétében. A két reagáló vegyületet körübelül 1:1 mólarányban elegyítjük valamely protikus sav, például szerves szulfonsav, mint p-toluolszulfonsav, vagy valamely ásványi sav, például sósav vagy kénsav katalitikus mennyiségének jelenlétében. A reakciót valamely aprotikus szénhidrogén-jellegű oldószerben, például benzolban, vagy oldószer nélkül folytathatjuk le, általában az elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A reakcióidő 1-12 óra, rendszerint 6 óra körül lehet. A módszerre vonatkozólag vö.: J. Am. Chem. Soc., 76, 5161 (1954). Előnyösen szimmetrikus szerkezetű anhidridet és ugyancsak szimmetrikus szerkezetű dialkoxi-metánt alkalmazunk ebben a reakcióban, minthogy ebben az esetben igen nagy mértékben csökken a lehetséges reakciótermékek száma. Alkalmazhatók természetesen aszimmetrikus anhidridek és/vagy szimmetrikus alkoxi-metánok is; egyes esetekben az aszimmetrikus anhidridek szelektíven vezetnek a lehetséges reakciótermékek valamelyikéhez. Az eljárás következő lépésében felhasználásra kerülő (E) általános képletű 1,3-dialkanoil-glicerinek kétféle módon állíthatók elő. Az egyik módszer szerint glicerint 2 mól- ekvivalensnél valamivel nagyobb mennyiségű savkloriddal vagy savanhidriddel reagáltatunk aprotikus oldószerben, valamely szerves bázis, például trialkil-amin és valamely nukleofil katalizátor, például piridin jelenlétében. A másik módszer szerint az (E) általános képletű vegyületek dihidroxi-acetonból kiindulva állíthatók elő a J. Org. Chem., 35, 2082 (1970) közleményben leírt módon. A dihidroxi-acetont piridinben ekvivalens mennyiségű zsírsav-kloriddal reagáltatják, majd a középponti helyzetű ketocsoportot tetrahidrofuránban bór- hidriddel redukálják, amikoris a kívánt (E) általános képletű 1,3-dialkanoil-glicerin keletkezik. A következő (2) reakcióban az előző reakciólépésben kapott (D) általános képletű vegyületet valamely protikus sav katalizátor, például szerves szulfonsav, mint p-toluol-szulfonsav vagy katalitikus mennyiségű ásványi sav, mint sósav vagy kénsav jelenlétében reagáltatjuk az (E) általános képletű vegyülettel, amikoris a (C) képletű elegyet tartalmazó reakciótermékhez jutunk. A reakció lefolytatása céljából a (D) és (E) általános képletű vegyületeket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
