201551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-4H-pirido/1,2-a/pirimidin-3-karbonsavamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201551 B 2 perc kevertetés, után a 11,37 g (0,088 mól) oktil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt -13 és -16 'C-on. Ezen hőmérsékleten 1 óra kevertetés. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 15,4 g (61,0 %) N-oktil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin- 3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 108-110 '-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis a C18H25N3O2 képlet alapján: számított: 068,54 %, H=7,99 %, N-13,32 %, talált: 068,71 %, H=8,08 %, N=13,37 %. 11. Példa 16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -12 °C és -18 'C között a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasavmetilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldatot a 11,37 g (0,088 mól) ferc-oktil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt -18 és - 15 °C-on. Ezen a hőmérsékleten 1 óra kevertetés. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén- karbonát oldattal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 16,1 g (63,8 %) N-fó/r-oktil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]piridmidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 126-129 °C-on olvadó világossárga kristályos anyag. Analízis a C18H25N3O2 képlet alapján: számított: C=68,54 %, H-=7,99 %, N=13,32 %, talált: 068,68 %, H=8,04 %, N=13,40 %. 12. Példa 8,16 g (0,04 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 240 ml kloroformot és 6,2 ml (0,044 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd az elegyet sós jéggel -10 'C alá hűtjük. A fenti elegyhez 15 perc alatt -12 °C és -17 'C-on 4 ml (0,042 mól) klórhangyasav-etilészter 20 ml kloroformos oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz a 3,84 g (0,044 mól) ferc-pentil-amin 40 ml kloroformos oldatát cspegtetjük ugyanazon hőmérsékleten 15 perc alatt. A reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük -10 'C körüli hőmérsékleten. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a reakcióelegyet előbb 3x50 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3x50 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. Lassan kristályosodó 5,9 g (54 %) N- ferc-pentil-6- metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3- karboxamidhoz jutunk, amely etanolból kristályosítva 87-89 'C- on olvad. Analízis a C15H19N3O2 képlet alapján: számított: C-65,90 %, H=7,00 %, N=15,37 %, talált: C-65,97 %, H=7,ll %, N-15,47 %. 13. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]-pirimidin-3-karbonsavat, 480 ml kloroformot és 12.4 ml (0,08 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 25 perc alatt -10 'C és -17 'C közötti hőmérsékleten 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 5,025 g (0,088 mól) ciklopropil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt az előző hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 °C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén- karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 14,5 g (74,5 %) N-ciklopropil-6-metil-4-oxo-4H- pirido[l,2-a)pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 174-176 °C-on olvadó halványsárga kristályos anyag. Analízis: C13H13N3O2 képlet alapján: számított: C-64,18 %, H-5,38 %, N-17,27 %, talált: C-64,25 %, H-5,42 %, N-17,21 %. 14. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavat, 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 °C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 7,49 g (0,088 mól) ciklopentil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt -15 'C-on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 °C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén- karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 14,3 g (65,9 %) N-ciklopentil-6-metil-4-oxo-4H- pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 158-160 °C-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis a C15H17N3O2 képlet alapján: számított: C-66,04 %, H-6,31 %, N-15,49 %, talált: C-66,34 %, H-6,28 %, N-15,54 %. 15. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot és 12.4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 'C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 °C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 8,73 g (0,088 mól) ciklopentil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt -15 °C-on. A reakcióelegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
