201551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-4H-pirido/1,2-a/pirimidin-3-karbonsavamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201551 B 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos új 4-OXO-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidszármazékok és savaddíciós sóik előállítására. Ezek az új vegyületek a gyógyászatban elsősorban gasztroprotektív szerként ulkusz gyógyítására és megelőzésére alkalmazhatók. Ismeretes, hogy a 4-oxo-4-H-pirido[l,2-a]pirimidin-származékok fájdalomcsillapító és központi idegrendszert befolyásoló egyéb hatásokkal rendelkeznek (1 209 946 sz, nagy-britanniai, 4 291 036 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírások és 2 414 751 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat). E vegyületek egyik legelőnyösebb, a klinikai gyakorlatban analgetikumként alkalmazott képviselője az l,6-dimetil-3-etoxikarbonil- 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidium-metoszulfát (Arzneimittel Forschung 1972, 22, 815). Más származékokról kimutatták előnyös arterioszklerózis ellenes (2 705 775 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilványosságra hozatali irat), antiallergiás, antiasztmatikus (873 192 sz. és 873 194 sz. belga szabadalmi leírások) gyulladásgátló (2 728 198 sz. és 2 526 983 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat Arzneimittel Forschung 1979, 29, 766.), kardiovaszkuláris (Sankyo Kenkyusho Nempo 1977, 29, 75.), és szelektív szerotonin-2-receptor blokkoló (4 342 870 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás) hatásukat. Beszámoltak további tetrahidro- és hexahidro-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-származékok ulkusz ellenes hatásról (Drugs Exptl. Clin. Rés. 1985, 11, 493 és 1987, 13, 253). Telítetlen 4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsav- származékok analgetikus tulajdonságát említik, amelyet azonban a viciklus hidrolitikus instabilitása következtében nem lehetett kiaknázni (Magyar Kémikusok Lapja 1976, 31, 281). Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidszármazékok, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására (mely képletben R jelentése, 1-10 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1- 6 szénatomos alkil-csoport, 3-9 szénatomos cikloalkil-csoport, adamantil-csoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R és R1 együttesen egy -(CH2)n- általános képletű láncot alkot, ahol n jelentése 4 vagy 5 egész szám, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4- szénatomos alkil- csoport m jelentése 0 vagy 1). A leírásban használt 1-10 illetve 1-4 szénatomos alkil-csoport kifejezésén egyenes vagy elágazó láncú alifás telített szénhidrogéncsoportok értendők (mint például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil, szek-butil-, tere-butil-, neopentil-csoport). A leírásban használt 3-9 szénatomos cikloalkil-csoport kifejezésen adott esetben alkil-csoportot viselő cikloalifás telített szénhidrogén-csoportok értendők (mint például ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, 2,3- dimetil-ciklobutil-, ciklohexil-csoport). A leírásban használt halogénatom alatt fluoratom, klóratom, brómatom, és jódatom értendő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalamas szerves és szervetlen savakkal sókat képeznek (például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, illetve mezilátok, maleátok, szukcinátok, acetátok, tartarátok, laktátok, fumarátok, citrátok, perklorátok). A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új vegyületeket - (mely képeltében R, R1, R2, R3 és m jelentése a fent megadott)- és gyógyászatilag alkalmas sóit oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 4-oxo-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav vegyes anhidridet- mely képletben R2, R3 és m jelentése a fent megadott és R* jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy benzilcsoprot - valamely (III) általános képletű aminnal- mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott- reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott - önmagában ismert módon, gyógyászatilag alkalmazható savval reagáltatva a megfelelő sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk vagy sójából felszabadítva egy eltérő sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen a (II) általános képletű vegyületet - melynél R2, R3 és m jelentése a fent megadott és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy benzil-csoport - in situ állítjuk elő önmagában ismert módon a (IV) általános képletű karbonsavból - mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott - és az (V) általános képletű klór-hangyasav-észterből - ahol R5 jelentése a fent megadott - kiindulva. Az eljárás egyik megvalósítási módja szerint a (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben előnyösen klórozott szénhidrogénben (különösen előnyös módon kloroformban), vagy éterben( különösen előnyös módon dioxánban, tetrafudrofuránban) oldjuk és trialkilamin előnyös trietilamin, tributilamin hozzáadása után a kapott oldathoz -30 °C és 50 °C között, előnyösen -20 °C és 0 °C között cseppenként (V) általános képletű vegyületet, előnyösen klórhangyasav-metil-, klórhangyasav-etil-, klórhangyasav-izopropil-észtert adagolunk. A képződött (II) általános képletű vegyülethez - mely képletben R5 jelentése a fent megadott - ugyancsak cseppenként, (III) általános képletű amint (kívánt esetben a fent megadott oldószerben oldva, vagy savaddíciós sója alkalmazásakor trialkilaminnal, előnyösen trietilaminnal, tributilaminnal együtt) adunk és a reakcióelegyet fent megadott hőmérséklet határok között kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel kirázzuk. A reakcióelegyet szárítás után bepároljuk és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A reagáló partnerek arányát tetszőlegesen választhatjuk meg. Előnyösen 1 mól (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott - 1-10 mól (III) általános képletű aminnal - mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott - reagáltatunk. A kiindulási anyagként felhasznált nitrogénhídfős vegyületek részben ismertek. A (IV) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
