201548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12- és 13-szubsztituált ergolinszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201548 B 2 R’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;-SR5 vagy -SOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoport, (a) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom és R6 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, amelyben R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;-CR8R9R10 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, R9 és R10 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot vagy fenilcsoportot képvisel; trimetil-szilil-csoport, cianocsoport vagy jódatom; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 3,3-dietil-uerido-csoport vagy 3,3-dietil-tioureido- csoport és C9 TM C10 és C2 TM C3 jelentése szén-szén egyes- vagy szén-szén kettőskötés, és a 10-helyzetű hidrogénatom a-térállású, ha C9 TM C10 jelentése szén-szén egyeskötés, és a 3-helyzetű hidrogénatom a-vagy P-térállású, ha C2 C3 jelentése szén-szén egyeskötés -, valamint farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 12- vagy 13-brómergolin-származékot - amelynek képletében R2, R3 és C C jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és R4 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen védőcsoport -, egy lítium-organikus vegyülettel reagáltatunk és az így előállított (III) általános képletű 12- vagy 13-lítium-ergolin- származékot - amelynek képletében R2, R3, R4 és C — C jelentése az előzőekben megadottakkal megegyező -R1 bevitelére alkalmas elektrofil reagenssel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése hidroxilcsoport, alkilezőszerrel, előnyösen alkil-halogeniddel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy olyan acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R1 jelentése 2-5 szénatomos alkanoiloxi-csoport, vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése aldehidcsoport, előnyösen lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk, vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése karbamoilcsoport, előnyösen foszforil-kloriddal reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyben R1 jelentése nitrilcsoport vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 olyan -SR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a fenti, előnyösen nátrium-metaperjodáttal reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelyben R1 jelentése olyan - SOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a fenti, és/vagy kívánt esteben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése 3,3-dietil-ureido-csoport, előnyösen kálium-xantogenáttal reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R3 jelentése 3,3-dietil-tioureido-csoport és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,l-dietil-3-(6-metil-13- metiltio-8a-ergolinil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-[13- bróm-1 -(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamidot és metántioszulfonsav- S-metil-észtert használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,l-dietil-3-(6-metil-12- metiltio-8a-ergolinil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-[12- bróm-1 -(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamidot és metántioszulfonsav- S-metil-észtert használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,l-dietil-3-(2,3- dihidro-6- metil-12-metiltio-8a-ergolinil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-[12-bróm-l-(terc-butil- dimetil-szilil)-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil- karbamidot és metántioszulfonsav-S-metil-észtert használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,l-dietil-3-(13- metiltio-6- propil-8a-ergolinil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-6-propil- 8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamidot és metántioszulfonsav-S-metil-észtert használunk. 6. Az 1. igényont szerinti eljárás 1,1 -dietil-3-( 12-etiltio-6- metil-8a-ergolinil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-[12- bróm-1 -(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamidot és toluoltioszulfonsav- S-etil-észtert használunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,l-dietil-3-(13- feniltio-6- metil-8a-ergolinil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-[ 13-bróm-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-6-metil-8aergolinil]l,l-dietil-karbamidot és difenil diszulfidot használunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(9,10-didehidro-12-hidroxi- 6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-[12-bróm-l-(terc-butil- dimetilszilil)- 9,10-didehidro-6- metil-8a-ergolinil]-l,ldietil-karbamidot és nitro-benzolt használunk. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,1 -dietil-3-( 13- hidroxi-6- propil-8a-ergolinil)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-[ 13-bróm-1 -(terc-butil-dimetil- szilil)-6-propil- 8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamidot és nitrobenzolt használunk. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8a-(3,3-dietilureido)-6- metil-ergolin-13-tiokarbonsav-(metilamid) előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3-[13-bróm-l-(terc-butil- dimetilszilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamidot és metil-izotiocianátot használunk. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,1 -dietil-3-( 13- formil-6-metil-8a-ergolinil)-karbamid előállítására, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
