201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 2,74 g (0,0109 mól) [4,5-bisz(acetil-oxi)-2-hidroxi-fenil]-etanon 10 ml dimetil-foimamiddal készített oldatához -78 *C-on nitrogén- atmoszférában 3,85 ml (0,0414 mól) foszfor-triklorid-oxidot adunk 15 perc alatt. A reakcióelegyet 15 percig -78 °C-on, 30 percig 0 °C-on és 4 órán át 22 *C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 120 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot (A) 30 percig keverjük, majd kiszűrjük és 3x20 ml vízzel mossuk. Az A szűrletet 2x150 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk (3x200 ml), szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így olajos maradékot kapunk (ez a C maradék). Az A csapadékot 50 ml acetonban feloldjuk, a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 ml-re koncentráljuk. Ekkor kristályok képződnek, az elegyhez 5 ml hexánt adunk. A kristályokat (B) kiszűrjük és szárítjuk, így 1,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 133-135 °C. A B anyalúgját és a C maradékot egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán/hexán keverékéből kristályosítva még 531 mg terméket kapunk. I) 6,7-Diacetoxi-4-oxo-4H-1 -benzopirán-3- -karbonsav 5,25 g (0,0181 mól) 6,7-bisz(acetil-oxi)-4-oxo-4H- l-benzopirán-3-karboxaldehid 250 ml etil-acetáttal készített oldatához 0 *C-on, nitrogénatmoszférában 100 ml vízben oldott 5,25 g (0,54 mól) szulfamidsavat és 5 ml vízben 2,65 g (0,0181 mól) nátrium-kloridot adunk (plusz 5 ml víz mosáshoz). A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd még 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Egy óra múlva a reakcióelegyet választótölcsérbe töltjük és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3x100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban 50 ml-re koncentráljuk. Ezt az oldatot 1 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, a képződött kristályokat kiszűrjük, így 2,6 g előállítani kívánt savat kapunk (1. termék). Az anyalúgot 25 ml-re koncentráljuk és 1 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, a kristályokat kiszűrjük, így még 0,44 g előállítani kívánt savat kapunk (2. termék). Az 1. és 2. terméket egyesítjük, így 3,04 g cím szerinti vegyületet kapunk. J) 6,7-Hidroxi-4-oxo-4H-l-benzopiran-3-karbonsav 712 mg (2,33 mmól) 6,7-diacetoxi-4-oxo-4H-lbenzopirán-3-karbonsav 15 ml ecetsavval készített oldatához 10 ml tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet 10 percig visszafolyatással forraljuk, majd 22 'C-ra lehűtjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, a kivált csapadékot kiszűrjük és 10 ml vízzel, majd 2 ml acetonnal mossuk. így 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk. K) 6,7-Dihidroxi-4-oxo-4H-1 -benzopirán-3- -karbonsav-klorid 89 mg (0,401 mól) 6,7-dihidroxi-4-oxo-4H-l-benzopiran-3-karbonsavat 4 ml tionil-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 25 percig visszafolyatással forraljuk. Eztuán a reakcióelegyet 40 ‘C-ra lehűtjük és a tionil-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék tionil-kloridot 3x10 ml toluol hozzáadásával kiűzzük, így maradékként az előállítani kívánt savkloridot kapjuk. L) [3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3- -[[(6,7-dihidroxi-4-oxo-4H-benzo[b]piran-3-il)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]- amino]-oxi]-2-metil]-propánsav-dikáliumsó 250 mg (0,401 mmól) 2-[((l-(2-amino-4-tiazolil)- 2-[[ l-[[[3-amino-2- oxo- l-imidazolidinil]-szulfoniljamino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]- amino]-2-oxoetilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dikáliumsót 22 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0 'C-on nitrogénatmoszférában 93 jiliter (1,20 mmól) trifluor-acetsavat és 1,19 ml (6,42 mmól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor- acetamidot adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük és 5 ml acetonban hozzáadjuk a fenti 6,7-dihidroxi-4-oxo-4H- l-benzopiran-3-karbonil-kloridot. A reakcióelegyet 3 órán át 0 "C-on keverjük, majd 0,5 ml vizet adunk hozzá és 15 percig keverjük. A reakciókeveréket 5 ml-re koncentráljuk és 3x25 ml éterrel eldörzsöljük. A maradékot 30 percig szárítjuk, majd 40 ml vízben szuszpendáljuk. A pH értékét 1 n kálium-hidroxidoldattal 6,5-re növeljük és a tiszta sárga oldatot liofilizáljuk. így 340 mg szilárd anyagot kapunk, amit makroretikuláris sztirol-divinil- benzol kopolimer gyantán (100 ml) víz/acetonitril 1:0—1:1 arányú keverékében tisztítunk, így 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 250 'C felett van. M) [3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazoli!)-2-([l-[[[[3- -[[(6,7-dihidroxi-4-oxo-4H-benzo[b]piran-3-il)-karbonil]-amino]-2-oxo-1 -imiodazolidinilj-szulfonil]-amino]-karbonilj-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav 73 mg [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil]-2-[[l[[[[3-[[(6,7- dihidroxi-4-oxo-4H-benzo[b]piran-3-il)karboníl]-amino]-2-oxo-l- imidazolidinilj-szulfonil]amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2- oxoetilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dikáliumsót 2 ml vízben feloldunk és az oldat pH-értékét 1 n sósavval 2,5-re beállítjuk. A terméket makromoretikuláris sztirol-divinil-benzol kopolimer gyantán (45 ml) víz/acetonitril 1:0—3:2 keverékében tisztítjuk, majd liofilizáljuk, így 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 250 °C. 3. példa 2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3-[[(3- -karboxi-6,7-dihidroxi-2-kinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2- -oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén)-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-trikáliumsó és 2-[[[l-(2-amino-4- tiazolil)-2-[[l-[[[[3-[[(2-karboxi-6,7-dihidroxi-3- -kinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfoniI]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-trikáliumsó A) 6,7-Dimetoxi-2,3-kinolin-dikarbonsav 26,7 g (80 mmól) 6,7-dimetoxi-2,3-kinolin-dikarbonsav-dietil- észtert [előállítva S. B. Kadin és C. H. Lamphere eljárás szerint: J. Org. Chem., 49, 4999 (1984)] 10 %-os nátrium-hidroxid- oldatban (amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
