201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 Az így kapott, teljesen védett (XXVIII) általános képletű vegyűletet bázissal, például kálium-karbonáttal kezelve ciklizáljuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben vagy szerves oldószer/víz keverékében, visszafolyatási körülmények között végezzük, így egy (XXIX) általános képletű vegyűletet kapunk. Egy (XXVII) általános képletű vegyület ciklizálását elvégezhetjük anélkül is, hogy a hidroxicsoportot először kilépő csoporttá alakítanánk. Egy (XXVII) általános képletű vegyűletet trifenil-foszfinnal és dietil-azo-dikarboxiláttal kezelve egy (XXIX) általános képletű vegyűletet kapunk. Egy (XXVIII) általános képletű vegyület átalakítására egy (XXIX) általános képletű vegyületté a szakirodalomban találtunk eljárási példákat [J. Amer. Chem. Soc., 102, 7026 (1980); és J. Org. Chem., 47, 5160 (1982)]. Egy (XXIX) általános képletű azetidinon 1-helyzetű védőcsoportjának az eltávolítását végezhetjük nátriumos redukcióval, ha Z alkilcsoport, és így egy (II) általános képletű kiindulási vegyűletet kapunk. Ha Z benzilcsoport, akkor a például palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés először a megfelelő N-hidroxi- vegyűletet eredményezi, amit titán-trikloriddal kezelve kapjuk a (II) általános képletű vegyűletet. Ha Z trifenil-metilcsoport, akkor a vegyűletet hangyasavval vagy 70 %-os ecetsav/víz keverékével kezelve kapjuk először a megfelelő N- hidroxi- vegyűletet. Egy (II) általános képletű vegyület 1-helyzetébe egy -C(-0)-NH- SO2-R aktiváló csoportot bevezethetünk a fent leírt eljárásokkal, majd az így kapott vegyület védőcsoportját eltávolítjuk és acilezzük. A reakciót végezhetjük iners szerves oldószerben, így dimetil- formamidban, acetonitrilben, diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban. A (XIV) általános képletű savat aktiválhatjuk diciklohexil-karbodiimiddel vagy diciklohexil-karbodiimid és hidroxi-benztriazol kombinálásával. A (XIV) általános képletű vegyület aktivált és célszerűen védett származéka lehet a megfelelő savklorid, amit egy megfelelő reagenssel, így foszfor- pentakloriddal, tionil-kloriddal, oxalilkloriddal vagy trifenil- foszfin/szén tetraklorid keverékével vagy egy vegyes anhidriddel (amit difenilfoszforil-kloril, pivaloil-klorid vagy izobutil-klor-formiát reagensekkel készítünk el), állítunk elő. Azokat az (V) általános képletű nukleofil vegyületeket, amelyek képletében R egy (a) általános képletű csoport és ebben a csoportban A2-NH-csoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy (XIV) általános képletű vegyület aktivált és adott esetben védett származékát l-amino-2-imidazolidinonnal reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, így egy (XXXI) általános képletű vegyűletet kapunk. Azokat az (V) általános képeltű nukleofil vegyületeket, amelyek képletében R egy (c) általános képletű csoport, és ebben a csoportban A3 jelentése -NH-, úgy állíthatjuk elő, hogy egy egyszeresen védett hidrazint egy (XIV) általános képletű sav aktivált, adott esetben védett származékával reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, így egy (LXV) általános képletű vegyűletet kapunk. A (LXV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIV) általános képletű vegyület megfelelően védett származékának karbonsav-észterét hidrazinnal reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R egy (a) általános képletű csoport. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében R egy (am), (an) vagy (ao) képletű csoport. Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rt egy 9-C-Ç-N-ORi Rg általános képletű csoport, és ebben a csoportban Rg 2- amino-4-tiazolilcsoport és Rí metil-, etil-, 1- karboxil-l-metil-etilcsoport. Ezeknek az előnyös Rj acilcsoportoknak az alkalmazása olyan terméket eredményez, amely szín- és anti- izomer formájában vagy izomerek keverékeként képződik. A szín-izomer nagyobb hatású, mint az anti-izomer. A vegyületek antibakteriális hatását a következők szerint vizsgáltuk: A minimális inhibiciós koncentrációkat (MIC) agarhígításos módszerrel határoztuk meg. Az antibiotikumokat feloldottuk, és agar táptalajjal kétszeres hígítási sorozatokat készítettünk. Utána az agar felületére oldottuk a baktérium inokulumokat ismert térfogatokat adagoló többpontos inokulátorral (Denley Instr, vagy Mast System Ltd.). A lemezeket 37 *C-on 18-24 óra hosszat inkubáltuk megfelelő atmoszférában. A felhasznált agar táptalaj élesztő-húslé agar (Yeast-Beaf Agar; Difco) volt. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a következő példákkal szemlétetjük. 1. példa 2-[[[l -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3-[[( 1,4- -dihidro-6,7-dihidroxi-4- oxo-3-kinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfoniI]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]amino]-2-oxo-etilén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátriumsó A) [[(3,4-Dimetoxi-fenil)amino]-metilén]-malonsav-dietilészter 100 g (0,65 mól) 3,4-dimetoxi-anilin 130 ml N,N- dimetil- formamiddal készített oldatához 141,2 g (0,65 mól) dietil-etoxi- metilén-malonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradék sötétbarna olajat 1,6 liter ciklohexánból, 50 g aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk, így 150,5 g előállítani kívánt terméket kapunk. Az aktívszenet forró ciklohexánnal extraháljuk, így még 27,1 g terméket kapunk. A teljes kitermelés 177,6 g, a termék olvadáspontja 57-59 ’C. B) l,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter Forró difenil-éterhez (fürdőhőméséklet 275 *C) keverés közben 60 g (188,5 mól) [[(3,4-dimetoxi-fenil)-amino]-metilén]-malonsav-dietil-észtert adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 50 °C-ra hagyjuk lehűlni. Az így kapott kristályokat leszívatjuk, éterrel alaposan mossuk, és vákuumban szárítjuk, így 34,1 g cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 297 *C. C) l,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
