201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 tőszekrényben tároljuk. A kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 13,93 g, az olvadáspont 287,9 'C. B) l,2,3,4-Tetrahidro-6,7-dihidroxi-3-izokinolín-karbonsav-metil-észter-hidroklorid 32.4 g (155,0 mmól) l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dihidroxi-3- izokinolin-karbonsav 1,5 liter metanollal készített oldatán 40 'C-on 2 órán át hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. így 38,95 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 204,8 ‘C. C) 3,4-Dihidro-6,7-dihidroxi-2,3(lH)-izokinolin-dikarbonsav-3-metil-(fenil-metil)-észter 30.1 g (115,9 mmól) l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dihidroxi-3- izokinolin]-karbonsav-metil-észter-hidrokloridsó 1230 ml vizitétrahidrofurán 1:1 arányú keverékével készített oldatához 19,8 g (115,9 mmól) benzil-klórformiátot és 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a 8 pH-értékét ezen az értéken tartva. Két óra múlva a pH-értékét 5 n sósav hozzáadásával 2-re beállítjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a vizes fázist etil- acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat aktívszénnel keverjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 41,6 g sárga habot kapunk. D) 3,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-2,3(lH)-izokinolin-dikarbonsav-3-metil-(fenil-metil)-észter 41.2 g (115,2 mmól) 3,4-dihidro-6,7-dihidroxi- 2,3(1 H)-izokinolin- dikarbonsav-3-metil-(fenilmetil)észter 1680 ml víz/tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékével készített oldatához jeges hűtés közben egyidejűleg 35,36 g (280,4 mmól) dimetil- szulfátot és 420 ml vízben oldott 18,5 g (85 %) (280,4 mmól) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a pH-értékét 5 n sósavval 1-2- re beállítjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat aktívszénnel keverjük,, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 39,4 g sárga habot kapunk. E) l,2,3,4-Tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-izokinolin-karbonsav-metil-észter 39.4 g (102,3 mmól) 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2,3- (lH)-izokinolin- dikarbonsav-3-metil-(fenil-metil)észtert 1300 ml N,N-dimetiI- foimamidban oldva 13 g palládium/szén hozzáadásával 80 percig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kitermelés 22,68 g bama olaj, amely még N,N-dimetil-fotmamidot tartalmaz. F) 6,7-Dimetoxi-3-izokinolin-karbonsav-metil-észter 19,77 g (78,7 mmól) l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-izokinolin- karbonsav-metil-észter 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 39,3 g (173,1 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4- benzokinont adunt. A sötét színű oldatot éjszakán át visszafolyatással melegítjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, 500 ml diklór-metán/víz 1:1 arányú keverékében feloldjuk és a pH- értékét 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 10-re beállítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal egyszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat kétszer 100 ml vízzel, amely néhány csepp 1 n nátrium-hidroxidot tartalmaz, mossuk. A terméket szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 9,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 214,9 ’C. G) 6,7-Dimetoxi-3-izokinolin-karbonsav 22,54 g (91,2 mmól) 6,7-dimetoxi-3-izokinolin-karbonsav-metil- észter 1800 ml víz/tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékével készült oldatához 70 ml vízben oldott 4,38 g (109,4 mmól) nátrium- hidroxidot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó vizes oldat pH-értékét 3 n sósavval 3-ra beállítjuk. Az így kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 19,57 g, az olvadáspont 228,2 *C. H) 6,7-Dimetoxi-N-(2-oxo-l-imidazolidin)-3- -izokinolin-karboxamid 6,99 g (30,0 mmól) 6,7-dimetoxi-3-izokinolin-karbonsav 300 ml N,N-dimetil-formamiddel készített oldatához 0" C-on 12,14 g (120,0 mmól) trietil-amint és 80,6 g (30,0 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. A reakcióelegyet 0 'C-on 4 órán át keverjük, majd 3,03 g (30,0 mmól) N-amino-2-oxo-imidazolidint adunk hozzá és az elegyet 0 ‘C-on éjszakán át keverjük. 2,0 g ammóniumsót szűrünk ki és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát 1:1 arányú keverékével eldörzsöljük. A szilárd terméket kiszűrjük és 8 pH-értéken 3 óra alatt vízzel kétszer eldörzsöljük. A visszamaradó szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, a kitermelés 4,30 g, az olvadáspont bomlás közben 220 'C. I) 6,7-Dihidroxi-N-(2-oxo-1 -imidazolidinil)-3- -izokinolin-karboxamidot 4,30 g (13,6 mmól) 6,7-dimetoxi*N-(2-oxo-imidazolidinil)-3- izokinolin-karboxamid 100 ml diklór-metánnal készített oldatához -78 'C-on 100 ml diklórmetánban oldott 10,22 g (40,8 mmól) bór- tribomidot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk, metanollal felvesszük és 1 órán át keverjük. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot éterrel eldörzsőljük. így nyersterméket kapunk, amit a fenti módon 3 ekvivalens bór-tribromiddal és metanollal újra kezelünk és így a reakciót teljessé tesszük. A kitermelés 3,82 g, az olvadáspont bomlás közben 220 *C. J) [l-[[[[-3-[[(6,7-Dihidroxi-3-izokinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-mononátriumsó 1,10 g (5,0 mmól) (S)-3-[[(fenil-metoxi)-karbonil]amino]-2-oxo- 1-azetidin 25 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához 0,71 g (5,0 mmól) klór-szulfonilizocianátot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük (ez az A oldat). 1,44 g (5,0 mmól) 6,7-dihidroxi-N-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-izo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
