201544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-2-onok, kinolin-2-onok, benzo/b/azepin-2-onok, benzimidazol-2-onok és kinazolin-2-onok 1-hidroxi-2-piperidino-alkil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 201544 B 2 lopon kromatografálással tisztítottunk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 3,92 g anyagot kaptunk, amelyet etanolból átkristályosítottunk. Végül 2,87 g anyagot különítettük el, rózsaszínű kristályok alakjában. A termék olvadáspontja: 167-168 °C. 2. példa (±) 5-[l-hidroxi-2-(-4-fenoxi-piperidin-l-il)etil]-3H-indol-2-on előállítása (1. sz■ vegyidet) 4,19 g (20 mmól) 5-(klór-acetil)-3H-indol-2-on, 4 g száraz nátrium-karbonát, 4,27 g (20 mmól) 4-fenoxi-piperidin-hidroklorid és 100 ml etanol elegyét argonatmoszférában visszafolyatás mellett 1 óra 15 percen keresztül forraltuk, majd lehűlés után hozzáadtunk az elegyhez először 10 ml vizet, majd 8 g kálium-bór- hidridet, és tovább folytattuk a kevertetést a környezet hőmérsékletén 2,5 óra hosszat. Az elegyhez ezután hozzáadtunk még 200 ml vizet és 30 percen keresztül folytattuk a kevertetést. Az elegyet leszűrtük, a szilárd anyagot vízzel mostuk, majd szárítottuk. Ilyen móson 4,67 g mennyiségben okker színű kristályokat kaptunk, amelyeket szilícium-dioxiddal töltött kolonnában kromatográfiásan tisztítottuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk. Az így kapott, 2,95 g mennyiségű terméket etanolból átkristályosítottuk. Végül 2 g kristályos anyagot különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 182-183 °C. 3. példa (±) 5-{-hidroxi-2-[4-(fenil-metil)-piperidin-l-il]-etil}-3,3-dimetil-3H-indol-2-on előállítása (19. sz. vegyület) a) 5-(klór-acetil)-3,3-dimetil-3H-indol-2-on előállítása 26,7 g (200 mmól) alumínium-klorid, 15 g (vagyis 10,58 ml) (133 mmól) klór-acetil-klorid és 60 ml diklór-metán szuszpenziójához lassan hozzáadtunk (1 óra alatt) 10,8 g (66,4 mmól) 3,3-dimetil- 3H-indoí- 2-ont, majd az elegyet visszafolyatás mellett 1,5 óra hosszat forraltuk. A keletkezett barna színű szuszpenziót lassan ráöntöttük 500 ml jeges vízre, majd a kapott elegyet 30 percen keresztül kevertettük. A szűréssel elválasztott csapadékot kevés dietil-éterrel mostuk, majd szárítottuk. Ilyen módon 16,3 g kristályos anyagot kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használtuk fel a következő műveletben. b) (±) 5-{l-hidroxi-2-[4-(fenil-metil)-piperidin-l-il]-etií>-3,3-dimetil-3H-indol-2-on előállítása 5,42 g (22,8 mmól) 5-(klór-acetil-)-3,3-dimeitl-3H- indol-2-on, 3,15 g (22,8 mmól) száraz kálium-karbonát, 4 g (vagyis 4 ml) (22,8 mmól) 4-(fenil-metil)-piperidin és 50 ml etanol elegyét argonatmoszférában 2 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett. Az elegyet ezután jeges füordőben lehűtöttük, majd hozzáadtunk 5 ml vizet és 10 g kálium-bór-hidridet és egy éjszakán keresztül folytattuk a kevertetést a környezet hőméréskletén. Az elegyhez ezután hozzáadtunk mintegy 200 ml vizet, majd 300 ml etil-acetátot, és elválasztottuk a szerves fázist. A vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd egyesítettük a szerves fázisokat, vízzel mostuk, nátrium- szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 8 g mennyiségben barna színű, kristályos anyagot kaptunk, amelyet etanolból kristályosítottunk át. A kristályokat etanollal mostuk és szárítás után végül 3,57 g fehér színű kristályos anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 178-179 °C. 4. példa (±) 1 -etil-5-[l -hidroxi-2-{4-[(4-metil-fenil)-metil]piperidin-l-il}etil]-3,3 -dimetil-3H-indol-2-on előállítása (23. sz■ vegyület) 5,2 g (20 mmól) 5-(klór-acetil)-3,3-dimetil-l-etil- 3H-indol-2-on, 2,82 g (20,4 mmól) száraz káliumkarbonát, 3,86 g (20,4 mmól) 4-[(4-metil-fenil)-metil]-piperidin és 50 ml etanol elegyét argonatmoszférában 1,5 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd hagytuk hogy az elegy lehűljön. Az elegyehez hozzáadtunk 10 ml vizet, majd 10,5 g kálium-bór-hidridet, ezt követően 4 órán keresztül az elegyet a környezet hőmérsékletén, majd beadagoltuk 150 ml vizet. A kapott csapadékot leszűrtük, és megszárítottuk foszfor-pentoxid jelenlétében. így 7,39 g mennyiségen narancs színű kristályokat kaptunk, amelyeket kromatográfiásan tisztítottunk szilícium- dioxiddal töltött oszlopon. Eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használtuk. 5,95 g mennyiségű olajszerű anyagot kaptunk, amelyet felvettünk 30 ml meleg etanolban. A keletkezett oldatot leszűrtük és a szűrletet hagytuk lehűlni. A lehűlés közben keletkezett csapadékot szűréssel választottuk el, mostuk etanollal, és vákuumban szárítottuk 80 °C-on. Végül 3,37 g mennyiségben fehér színű kristályokat különítettünk el, amelyeknek az olvadáspontja 131-132 °C. 5. példa (±) 6-[2-{4-[bisz(4-fluor-fenil)metil]-piperidin-l-il}l-hidroxi-etil] 3,4-dihidro-lH-kinolin-2-on semleges fumarátsójának előállítása (31. sz. vegyület) 1,72 g (7,72 mmól) 6-(klór-acetil)-3,4-dihidro-lH- kinolin-2-on, 2,5 g (7,72 mmól) 4-[bisz(4-fluor-fenil)metil]-piperidin, 1,5 g nátrium-karbonát és 50 ml etanol elegyét 1,5 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd az elegyet jeges fürdőn lehűtöttük, és beadagoltunk 4 ml vizet, majd 4,8 g kálium-bórhidridet, és folytattuk a keverést a környezet hőmérsékletén 12 órán keresztül. Ezt követően az elegyehez 100 ml vizet adtunk, és a kevertetést még tíz percen keresztül folytattuk. A keletkezett csapadékot eltávolítottuk szűréssel, vízzel, majd hexánnal mostuk és foszfor-pentoxid jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,36 g bázist kaptunk, amelyet feloldottunk 30 ml etanolban. A könnyű oldhatatlan anyagot szűréssel távolítottuk el, és beadagoltunk 0,8 g furámsavat. Az elegyet 15 percig forraltuk visszafolyatás közben, majd lehűlés után jeges fürdőbe helyeztük. A keletkezett, 1,3 g mennyiségű kristályokat kiszűrtük és 70 ml propanolból átkristályosítottuk. Végül 1,08 g mennyiségű, semleges fumarátsóit különítettünkk el, amelynek az olvadáspontja 161-163 °C. 6. példa (±) eritro-6-{l -hidroxi-2-[spirol2,3-dihidro-benzofurán-2:4' -piperidin-1 -il]propil}-3,4-dihidro-lH-kinolin-2-on előállítása (33. sz. vegyület) 4 g (17 mmól) 6-(2-klór-propanoil)-3,4-dihidrolH-kinolin-2-on, 3,2 (17 mmól) spiro/2,3-dihidro-ben-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
