201544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-2-onok, kinolin-2-onok, benzo/b/azepin-2-onok, benzimidazol-2-onok és kinazolin-2-onok 1-hidroxi-2-piperidino-alkil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 201544 B 2 Sorszám Z RÍ R2 R3 R4 só/ Op (°C) bázis 75-NHH H 76-NHH H 77-NHH CH3 78-NHH H 79-NHH H 80-NHH H 81-NHH H 82-NHH H 83 ,ch3-N-CH2-H H 84 ,ch3-n-ch2 H H H bázis 253-254 H bázis 247-248 H bázis 221-222 H bázis 252-254 H bázis 240-241 H bázis 237-238 H bázis 273-275 H bázis 235-236 H bázis 174 H bázis 205 A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei azt bizonyítják, hogy ezeknek a vegyületeknek gyógyászati szempontból értékes hatásaik vannak. így például a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket vizsgáltuk az egéragyvelőben előidézett teljes helyi vértelenségi állapottal (iszkémiával) kapcsolatban (GIS teszt). A helyi vértelenséget úgy idéztük elő, hogy megállítottuk a szivet intravénásán gyorsan beadott magnézium-klorid-injekcióval. Ennek a vizsgálatnak a során mértük a „túlélési időt”, vagyis azt az időintervalumot, amely a magnézium-korid-injekció beadásának pillanata és az egyes egereknél megfigyelhető utolsó légzőmozgás időpontja között van. Ezt az utolsó mozgást úgy tekintettük mint a központi idegrendszer egyik funkciójának utolsó megnyilvánulását. A légzés megszűnését mintegy 19 másodperccel a magnézium-klorid-injekció beadása után tapasztaltuk. Charles River CDI hímegereket vizsgáltunk tizes csoportokban. A vizsgálat előtt ad libitum tápláltuk és itattuk őket. A túlélési időt tíz perccel azután mértük, hogy a találmány szeritni eljárással előállított vegyületek hashártyán keresztül beadtuk az egereknek. Az egerek egy tizes csoportjának csak a hordozófolyadékot adtuk be. Az eredményeket úgy adtuk meg, hogy különbséget képeztünk a vegyülettel kezelt egerek tizes csoportja esetén mért tizes csoportja esetén mért túlélési időből. A túlélési idő változásait a vegyület dózisának függvényében féllogeritmikus papíron grafikusan ábrázoltuk. Az ábrázoláskor kapott görbe lehetővé teszi az ún. „három másodperces hatásos dózis” (DE3,,) kiszámítását; vagyis anak a dózisnak a megadását, amely mg/kg-ban kifejezve 3 másodperccel megnöveli a túlélési időt a vegyülettel nem kezelt, tíz egérből álló csoport esetében mért túlélési idővel összehasonlítva. A három másodpercei túlélési időnövekedés statisztikai szempontból szignifikáns, ugyanakkor reprodukálható. Egyébként azt is tapasztaltuk, hogy még nem kifejlett patkány kisagyában a találmány szerinti eljárássall előállított vegyületek gátolják az N-metil-D- aszpartát (NMDA) stimuláló hatásait a ciklusos guanozin 3’,5’-monofoszfátjának a keletkezésére (cGMP). A vizsgálatot a következő szakirodalomi helyen ismertetett módon végezték el: J. Neurochem, 49. 1. 195-200 (1987) (GMP teszt). A CI50 koncentrációk azok az értékek, amelyek mellett 50 %- ban vannak gátolva az NMDA hatásai. Largent és munkatársai (J. Pharm. Exp. Then 238, p. 739-748, 1986) módszere szerint (SGRB teszt) olyan vizsgálatot is végeztünk, amely a 3H-(+)-2-(3-40 45 50 55 60 65 11
