201544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-2-onok, kinolin-2-onok, benzo/b/azepin-2-onok, benzimidazol-2-onok és kinazolin-2-onok 1-hidroxi-2-piperidino-alkil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 201544 B 2 A találmány indol-2-onok, kinolin-2-onok, benzo[b]-azepin-2-onok, benzimidazol-2-onok és kinazolin-2-onok 1 -hidroxi-2-piperidino-alkil-származékainak és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek (I) általános képletében:-Z -CH2-csoport, -C(CH3)2-csoportot, -CH=CH- csoportot, -(CH2)2-csoportot, -(CH2)3- csoportot, - NH-csoportot vagy olyan -N(CH3)CH2- csoportot jelent, amely a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a karbonilcsoporthoz;- R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;- R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;- R3 adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenoxicsoport; naftiloxi-csoport; halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-metil-csoport, illetve abban az esetben nem helyettesített fenil-metil-csoport is lehet, ha Z a -CH=CH-csoporttól és a - (CH2)2-csoporttól eltérő jelentésű; bisz(4-fluor- feniljmetil-csoport; adott esetben haloténatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-metoxi-csoport; 2-naftil-metoxi-csoport; adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenoxi-metil-csoport vagy piridinil-oxi-csoport; és- R4 hidrogénatomot jelent vagy R3 és R4 együttesen és a piperidingyűrűvel együtt spiro(2,3-dihidro-2- benzofurán-2:4’-piperidin-l-il)-csoportot alkot. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekkel analóg vegyületeket ismertetnek a következő szakirodalmi helyeken:- Chemical Abstracts, 86. 189 739 n; - Chemical Abstracts, 87. 53 098 r; - 4 455 422. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;- 4 460 593. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;- 4 567 187. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;- 4 619 932. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;- 4 711 899. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;- 0099766. sz. európai szabadalmi bejelentés. A találmány szerint előállított vegyületek lehetnek szabad bázisok vagy savaddíciós sók. Abban az esetben, ha R2 hidrogénatomot jelent, a (I) általános képletű vegyületek molekulájában van egy aszimmetrikus szénatom. Ezek a vegyületek előfordulhatnak tehát tiszta enantiomerek vagy enantiomerelegyek formájában. Abban az esetben, ha R2 metilcsoportot jelent, az (I) általános képletű vegyületek molekulájában két vicinális aszimmetrikus szénatom van. Ezek a vegyületek két diasztereoizomer: az eritro- és a treosztereoizomer formájában fordulhatnak elő és mindkettőnek két enantiomerje lehetséges. A találmány szerinti eljárással mind a felsorolt tiszta izomerek mind azok elegyei előállíthatók. A találmány tárgyát képező eljárással a 2/2. rajzmellékleten látható reakcióvázlat szerint lehet előállítani (I) általános képletű vegyületeket. Először egy (II) általános képletű halogénezett ketont reagáltatunk egy (III) általános képletű piperidinszármazékkal, majd az így keletkezett (IV) általános képletű ketonszármazékot redukáljuk. A (II) és a (III) általános képletekben Z, R1 és R2, valamint R3 és R4 jelentései ugyanazok, mint az (I) általános képletnél megadottak, X pedig halogénatomot - például klór- vagy brómatomot - jelent. Eljárásunk két művelete során olyan reakciók játszódnak le, amelyek - mint reakciótípusok - jól ismertek a szakember előtt. Az első művelet során egy halogénezett származék és egy szekunder amin között játszódik le a reakció valamilyen szervetlen bázis - így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát - jelenlétében vagy a (III) általános képletű piperidinbázis feleslegének a jelenlétében valamilyen oldószerben, mint például egy rövidszénláncú alkoholban vagy az acetonitrilben. A reakció során adott esetben víz is lehet jelen. A második művelet során egy ketont alkohollá redukálunk, amit megtehetünk például nátrium-bórhidrid vagy kálium-bór-hidrid segítségével lúgos vagy savas közegben. Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit ismert módszerekkel különíthetjük el elegyeikből. Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -CH2-csoportot, R' pedig hidrogénatomot jelent, elő lehet állítani 3H-indol-2-onból és klór-acetil-kloridból vagy 2-klór-propanoil-kloridból kiindulva alumínium-klorid jelelétében, amint ezt a 0168003. sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertették. Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -C(CH3)2-csoportot és R1 hidrogénatomot jelent, elő lehet állítani 3,3-dimetil-3H- indol-2-onból (amelyet a J. Med. Chem. 29. kötetében, az 1832-1840. oldalakon ismertettek 1986-ban) klóracetil-kloriddal vagy 2-klór- propanoil-kloriddal, alumínium-klorid jelenlétében. Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -(CH2)2-csoportot vagy - CH=CH-csoportot jelent, R1 és R2 pedig egyaránt hidrogénatomot képvisel, a következő szakirodalmi helyen ismertették: Chem. Pharm. Bull. 34. 2. 682- 693 (1986). Azokat a vegyületeket, amelyeknek (II) általános képletében R2 metilcsoport és Z -CH=CH-csoport, ismert eljárással analóg módon lehet előállítani, 1H- kinolin-2-onból és 2-klór-propanoil- kloridból kiindulva. Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében Z -(CH2)2-csoportot képvisel, 3,4-dihidro-lH-kinolin- 2-onból és klór-acetil-kloridból vagy 2-klór-propanoil-kloridból lehet előállítani alumínium-klorid jelenlétében, amint azt a 118172/1976. sz. japán szabadalmi bejelentésben ismertették. Azokat a ketonszármazékokat, amelyeknek (II) általános képletében R1 alkilcsoportot, Z pedig - C(CH3)2-csoportot, -CH-CH-csoportot vagy -(Cégcsoportot jelent, elő lehet állítani például 3,3-dimetil-3H-indol-2-onból, lH-kinolin- 2-onból vagy 3,4- dihidro-lH-kinolin-2-onból kiindulva - ezeket a vegyületeket a következő szakirodalmi helyeken ismer5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
