201543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/(piperidin-4-il)-metil/-1,2,3,4-tetrahidro izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201543 B 2 A találmány tárgya eljárás új 2-[(piperidin-4-il)metil]-l,2,3,4- tetrahidroizokinolinok és sóik előállítására, melyek gyógyászati alkalmazásra használhatók. Bejelentésünk összefügg a 199.451 lajstromszámú magyar szabadalmi leírással, mely az (1) általános képletű vegyületek - ahol R hidrogénatomot vagy metilcsoportot, vagy adott esetben klóratommal vagy metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, vagy pedig fenetilcsoportot jelent - előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X hidrogénatomot, metil- vagy metoxicsoportot, Y halogénatomot, metil- vagy metoxicsoportot jelent, és R jelentése -Z-R’ általános képletű csoport, ahol Z -CH2- vagy -CO- csoportot és R’ adott esetben egy halogénatommal, trifluor-metil-, egyenes vagy elágazó láncú Ci-C3-alkilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó láncú Ci-C3-alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent. E vegyületeket szabad bázisok vagy savaddíciós sók alakjában állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek újak. Technika állásaként a következő iratokat említhetjük meg: 2.035.063 számú francia szabadalmi leírás; 1.580.180 számú francia szabadalmi leírás; 7.607 számú francia gyógyszerszabadalmi leírás. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az 1. reakcióvázlatban megadott eljárás szerint állítjuk elő. Először olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol Z jelentése -CO- csoport. Ehhez egy (II) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint - ahol X és Y jelentése a fenti - egy (III) általános képletű toziláttal - ahol Tos tozilcsoportot jelent és R’ jelentése a fenti -reagáltatunk oldószer nélkül, vagy közömbös oldószerben, mint dimetil-formamidban, toluolban vagy xilolban, 20-150 °C hőmérsékleten, adott esetben szerves bázis, mint tercier amin, vagy szervetlen bázis, mint alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében. Az így kapott (la) általános képletű vegyület olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben Z jelentése - CO- csoport. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Z -CH2- csoportot jelent, az (la) általános képletű vegyületet egyszerű hidriddel vagy bór- vagy alumínium- komplexszel, például lítiumalumínium-hidrid, alumínium-hidrid, diborán-tetrahidrofúrán komplex vagy diborán-metil-szulfid komplex segítségével, vagy más egyenértékű módon redukáljuk éter oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20-100 °C hőmérsékleten. Az így kapott (Ib) általános képletű vegyület olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, ahol Z jelentése - CH2- csoport. A (II) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinok például Sali DJ. és Grünewald G.L. (J. Med.Chem. 30, 2208-2216, 1987) szerint, vagy más hasonló eljárással állíthatók elő. A (III) általános képletű tozilátokat a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A (IV) képletű 4-piperidin-metanolt R’COCl általános képletű savkloriddal- ahol R’ jelentése a fenti - reagáltatjuk közömbös oldószerben, például klórozott oldószerben, 20-80 hőmérsékleten. így (V) általános képletű észter-amidot kapunk, amelyet például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal elszappanosítunk rövidszénláncú alifás alkohol oldószerben, előnyösen etanolban; a kapott (VI) általános képletű alkoholból végül tozilátot állítunk elő tozil-klorid segítségével, lúgos közegben, mint piridinben. A (IV) képletű 4-piperidin-metanol előállítása céljából például etil-4-piperidin-karboxilátot lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, vagy etil-1 -benzil-4-piperidin-karboxilátot redukálunk a fenti módon, majd nyomás alatt katalitikus hidrogénezést végzünk. Egyébként az említett magyar szabadalmi leírás különböző eljárásokat ad meg olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására, ahol X és Y jelentése hidrogénatomot jelent; természetesen ezek az eljárások elvileg szintén alkalmazhatók a találmány szerinti szubsztituált vegyületek előállítására. A következő példák részletesen bemutatják néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A mikroelemzések és az infravörös és mágneses magrezonancia spektrumok alátámasztják a kapott termékek megadott szerkezetét. A példák címében szereplő, zárójelben levő számok megfelelnek a táblázatban feltüntetett számoknak. 1. példa (16. sz. vegyület) 5,8-Dimetoxi-2-[{l-[(3-metil-fenil)-karbonil]- piperidin-4-il}]-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolinfumarát 1.1. 4-Piperidin-metanol Mechanikus keverőrendszerrel és hűtővel ellátott 4 literes 3- nyakú lombikba bemérünk 28,5 g (0,75 mól) lítium-alumínium- hidridet és 1,2 liter tetrahidrofuránt. A kapott szuszpenzióhoz 1,2 liter tetrahidrofúránban oldott etil-4-piperidin-karboxilátot adunk, és 6 órán át 20 °C-on keverjük. Lehűtjük 0 °C-ra, majd egymás után 22 ml vizet, 22 ml In nátriumhidroxid-oldatot és 46 ml vizet hozzáadva hidrolizáljuk. A keveréket 20 °C-on 30 percig keverjük, szűrjük, és a csapadékot tetrahidrofuránnal, majd dietil-éterrel mossuk. Az oldószereket csökentett nyomáson lepárolva 84,4 g olajat kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő műveletben. 1.2. [l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil-3- metil-benzoát 3 literes 3-nyakú lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 42,25 g (0,367 mól) 4-piperidin-metanolt, 430 ml 1,2-diklór-etánt, és 82 g (0,81 mól) trietilamint, majd 125,2 g (0,81 mól) 3-metil- benzoil-kloridot adunk hozzá. A keveréket visszafolyatás közben 3,5 óráig forraljuk, ismét hozzáadunk 8,2 g (0,08 mól) trietil- amint és 12,5 g (0,08 mól) 3-metil-benzoil-kloridot, és a keveréket még 3 óráig melegítjük. Leszűrjük, a csapadékot 1,2-diklór-etánnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot izopropanol-etil-acetát 1:1 elegyből átkristályosítjuk. 80 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
