201541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek köztitermékeinek előállítására
1 HU 201541 B 2 5. példa A dl-(lalfa,2alfa,3béta,4béta)-l,2,3,4-tetrahidro-3- ciano-4- hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2- karbonsav-etilészter (Xlh) előállításához (6. ábra) 106 mg (0,2 mmól) (Xa) képletű észtert szuszpendálunk 10 ml 90 %-os vizes metanolban, mely 0,08 ml tömény sósavat és 10 mg 10 %-os Pd7C katalizátort (55 tömeg % vízben) tartalmaz. 0,1 MPa nyomású hidrogéngázban hidrogénezzük 24 órán keresztül és 5 napon keresztül hagyjuk állni. A katalizátort kovaföldön keresztül kiszűrjük, a szűrlet kémhatását telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH-7 értékre állítjuk be, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva. 40 mg kívánt vegyületet kapunk, mely azonos a 3. példa termékével. 6. példa A dl-(la!fa,2alfa,3béta,4béta)-l,2,3,4-tetrahidro-3- ciano-4- hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2- karbonsav (Xlg) előállításához (7. ábra) 92 mg (0,2 mmól) (Xc) képletű klór- izoxazolinsavat oldunk 36 ml metanol, 10 ml metilén-klorid és 4 ml víz elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 30 mg nikkel-boridot és Parr készülékben hidrogénezzük 16 órán át 300 kPa kezdeti nyomáson. A katalizátort kovaföld rétegen kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 90 mg kívánt vegyülethez jutunk, ami azonos az 1. példa termékével. 7. példa A dl-(lalfa,2alfa,3béta,4béta)-1,2,3,4-tetrahidro-3- amino-metil- 4-hidroxi-1 -(3,4,5 -trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav (Xli) előállításához 0,50 g (1,2 mmól) (Xlg) képletű hidroxi-nitrilt oldunk 15 ml száraz tetrahidrofuránban és nitrogéngáz alatt, 0 °C hőmérsékleten ezt az oldatot hozzáadjuk 0,16 g (4,2 mmól) lítium- alumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránban készült kevertetett szuszpenziójához. 16 órás, szobahőmérsékleten végzett kevertetés után a feleslegben maradt lítium-alumínium-hidridet 0,16 ml víz, 0,16 ml 15 %-os nátrium-hidroxid oldat, majd ismét 0,48 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A csapadékot kiszűrjük és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes oldat kémhatását pH=6 értékre állítjuk be 0,1 n sósavval és metilén- kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium- szulfáttal szárítjuk és bepárolva 0,12 g (24 %-os termelés) kívánt vegyületet kapunk. Ennek egy részét metanol és metilén- klorid 1:4 arányú elegyében oldjuk és szilárd fázisú extrakcióra szolgáló szilícium-oxidos készoszlopra visszük. Az oszlopot 4 ml metanollal mossuk és az aminosavat 2 ml 10 % ecetsavat tartalmazó metanollal eluáljuk. Az oldószert lepároljuk és a szilárd bepárlási maradékot nagy vákuumban szárítjuk 78 “C hőmérsékleten. A kívánt vegyület ecetsavas sóját kapjuk meg. Elemanalizis A C22H25NO8.CH3COOH.H2O képlet alapján: számított: C: 56,57; H: 6,13; N: 2,75 %; talált: C: 56,85; H: 6,28; N: 2,68 %. !H-NMR (CDCI3, delta): 6,84 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,88 (d, 2H), 4,86 (bp, 1H), 4,10 (bp, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,26 (bp, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (XI) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 és Rö jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R8 jelentése ciano- vagy amino-metil-csoport - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XIc) általános képletű vegyületek előállítására egy (X) általános képletű - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott és R7 jelentése halogénatom - vegyület izoxazolgyűrűjét redukcióval felnyitjuk, és kívánt esetben a (Xld) általános képletű vegyületek előállítására egy keletkezett (XIc) általános képletű vegyületet szelektíven redukálunk. 2. Az 1 igénypont szerinti eljárás a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (XIc) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R® az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xla) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xla) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése etilcsoport és R5 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xla) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xlb) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, a (XI) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Xlb) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anmyagot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
