201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására
1 HU 201533 B 2 Tömegspektrum (elektron ionizáció): m/e - 290 (M+). IR-spektrum (KBr), nűmax: 1675, 1600, 1445 cm'1. ’H-NMR-spektrum, delta: 9,66 (s, 1H), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm. l3C-NMR-spektrum, delta: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 ppm. Analízis a C17H14N4O képlet alapján: számított: C: 70,34, H: 4,87, N: 19,30 talált: C: 70,63, H: 4,99, N: 19,33 %. 30. példa 2.2- Bisz(4-metoxi-fenil)-l -(1 -metil-lH-tetrazol-5- -il)-etilén 20 g (0,204 mól)l,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 41,3 g (0,171 mól) 4,4’-dimetoxi-benzofenont, és a reakcióelegyet először félórán át -78 °C hőméréskleten keverjük, majd 2 óra alatt hagyjuk 23 °C hőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet 100 ml 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes maradékot háromszor 300 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon 48 g világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, amely a kívánt termék, és reakció során először keletkező aldol-addukt [1,1- bisz(4-metoxi-fenil)-2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etanol] keveréke. Ezt a keveréket feloldjuk 180 ml xilolban, az oldatot p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1 órán át forraljuk, és eközben a keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Utána az elegyet lehűtjük, 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 40 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva). Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e = 323 (M +H)+. IR-spektrum (KBr), nűmax: 1605, 1520, 1250 cm-1. 'H-NMR-spektrum, delta: 7,31 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J - 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm. *3C-NMR-spektrum, delta: 106,79, 106,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 52,28, 33,71 ppm. Analízis a C18H18N4O2 képlet alapján: számított: C: 67,07 H: 5,63, N: 17,38; talált: C: 66,93, H: 5,63, N: 17,05 %. 31. példa 3.3- Bisz-(4-metoxi-fenil)-2-( 1 -melil-lH-tetrazol-5-il)-propenal, (III) 4,6 g (14,29 mmól), a 30. példában leírt módon előállított olefin 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 6,3 ml 2,5 mólos, hexános n- butil-lítium-oldatot (15,75 mmól), és a kapott oldatot félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,5 ml hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes maradékot háromszor 30 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlop- kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25:75-től 35:65-ig terjedő arányú elegét használjuk. Ily módon először 0,84 g (hozam: 18 %) kiindulási anyagot nyerünk vissza. Az oszlop további eluálása útján 1,78 g (hozam: 36 %) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-131 °C (etilacetát és hexán elegyéből kristályosítva). Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 351 (M + H)+. IR-spektrum (KBr), nűmax-' 1675, 1605, 1515, 1260 cm" *. * H-NMR-spektrum, delta: 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm. 13C-NMR-spektrum, delta: 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm. Analízis a C19H19N4O képlet alapján: számított: C: 65,14, H: 5,18, N: 15,99; talált: C: 64,96, H: 5,22, N: 15,75 %. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás a (III) átalános képletű, ahol R’ és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil- csoport, R2 és R5 jelentése hidrogénatom R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, haloténatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, vegyületet egy (VI) általános képletű vegyületből képzett anionnal reagáltatunk, és így (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletekben R8 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport vagy metil-csoport, majd a fenti lépésben leírt módon kapott termékből vizet hasítunk ki, és így olyan (IV) általános képletű vegyületet álhitünk elő, ahol R'-R6 és R8 jelentése a fenti, vagy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R8 jelentése (1-4 szénatom tartalmazó alkoxi)karbonilcsoport és R'-R6 jelentése a fenti, a tetrazolilgyűrűn egy metil-halogeniddel vagy egy dialkilszulfáttal metilezzük, és végül a) egy R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületből egy semleges szerves oldószerben egy erős bázissal képzett aniont közvetlenül az anion előállítással használt reakcióelegyben hangyasav-etil-észterrel reagáltatunk, vagy pedig b) R8 helyén metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet valamely katalizátor jelen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
