201532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható köztitermékek előállítására
1 HU 201532 B 2 Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-247 (M+H)+. ’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s). Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,93; talált: C: 73,34, H: 5,02 %. 15. példa 1.1 -Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-iI)-etanol 3,8 g (39,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 17,7 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (39,0 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 8 g (32,5 mmól) 4,4’-difluor-2,2’- dimetil-benzofenont, és az oldatot 3 órán át keverjük. Utánna a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően a vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186-188 'C. Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,99, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 63,01, H: 5,34, N: 16,18 %. 16. példa l,l-Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-1 H■tetrazol-5-il)-etilén 0,5 g (1,5 mmól) l,l-bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etanol és 0,2 g p-toluolszulfonsav 30 ml toluollal készült elegyét 16 órán át forraljuk. Utánna a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 120-125 °C. Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,55, H: 4,92, N: 16,84 %. 17. példa 2,2’ -Difluor-4,4’ -dimetil-benzofenon 14. példában leírt oszlopkromatográfiás elválasztás során nyert azon frakciókról, amelyek az Rf=0,56-nál megjelenő vegyületet tartalmazzák, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: g4_85 5 °C ^-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,57 (2H, t, Jh- h- 8 Hz), Jfh- 8 Hz), 7,02 (2H, d, JH-H- 8 Hz), 6,89 (2H, d, JFH- 8 Hz), 2,39 (6H, s). Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92; talált: C: 73,19, H: 4,88 %. 18. példa 1.1 Bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol 4,6 g (4,7 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten hozzáadunk 21,4 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (4,7 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2,2’-difluor-4,4’-dimetil-benzofenon 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 2,5 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -10 °C-ra melegedni. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd izopropil-acetátból kristályosítjuk. Hy módon 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 150-151 °C. Tömegspektrum: m/e- 344 (M+). Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,84, H: 5,23, N: 16,28 %. 19. példa 1,1 -Bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etilén 7,3 g (21,0 mmól) l,l-bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)- 2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etanol és 3 g p-toluolszulfonsav 200 ml toluollal készült szuszpenzióját 4 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves részt megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztillálkjuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 58-60 °C. Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,27, H: 4,94, N: 16,93 %. 20. példa l-Metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter 10 g 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furán és 20 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült oldatához -78 °C hőmérsékleten (acetonos szárazjeges fürdőben), argonatmoszférában hozzácsepegtetünk 50 ml 2,5 mólos hexános n- butil-lítium-oldatot (1,2 egyenérték). Az 1,5-dimetil-tetrazol deprotonálása céljából az elegyet 40 percig -78 °C hőmérsékleten, majd félórán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott anion-oldatot újra -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy zárt csövön át, 45 perc alatt hozzáadagoljuk 12 ml klór-hangyasav- etilészter 50 ml tetrahidro-furánnal készült, -78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához. Utánna a reakcióelegyet 2 normál, vizes sósavval hígítjuk, ezután telített vizes nátrium- klorid-oldatot adunk hozzá, és etilacetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapót 4 g terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből kristályosítva tovább tisztítjuk, ily módon 3,52 g (hozam: 21 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-66 °C. Analízis a C6H10N4O2 képlet alapján: számított: C: 42,35, H: 5,92, N: 32,92; talált: C: 42,40, H: 5,98, N: 33,15 %. 21. példa 3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-1 H-tetrazol-5- -il )-2-propénsav-etil-észter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
