201532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható köztitermékek előállítására
1 HU 201532 B 2 melegedni. Utánna a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, majd az elegyet kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 22 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-177 °C. IR-spektrum (KBr), númaxi 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm'1. ■H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm. 13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24,126,26, 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm. Analízis a C20H24N4O képlet alapján: számított: C: 71,41, H: 7,20, N: 16,67; talált: C: 70,82, H: 7,26, N: 16,45 %. 10. példa 1.1 -Bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol•5-il)-etilén 1,8 g (5,4 mmól) l,l-bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-lH- tetrazol-5-il)-etanol és 100 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét egy 50 ml térfogatú lombikba tesszük, és a lombikot belemerítjük egy 190 °C hőmérsékletre előmelegített olajfűrdőbe. Negyedóra múlva a kapott ömledéket lehűtjük, és diklór-metánt adunk hozzá. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 143-143,5 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm'1. 1 H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm. 13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm. Analízis a C20H22N4 képlet alapján: számított: C: 75,45, H: 6,97, N: 17,60; talált: C: 75,04, H: 7,03, N: 17,63 %. 11 11. példa 1.1 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etilén a) lépés 1.1 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol 0,98 g (10,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 ml 2,14 mólos n-butil-lítium-oldatot (10,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd -50 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,74 g (8,0 mmól) 4,4’-difluor-benzofenont. A reakcióelegyet 1 órán át -50 °C hőmérsékleten, majd további 1 órán át -10 "C hőmérsékleten keverjük, és ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116-118 °C. Analízis a C16H14F2N4O képlet alapján: számított: C: 60,76, H:4,47, N: 17,72; talált: C: 60,62, H: 4,52, N: 17,63 %. b) lépés 1.1 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etilén 4.2 g (12,7 mmól) a fenti a) lépésben leírt módon előállított 1,1 -bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol és kálium-hidrogén-szulfát elegyét félórán át 195 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyet feloldjuk kloroformban, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-171 °C. Analízis a C16H12F2N4 képlet alapján: számított: C: 64,43, H: 4,06, N: 18,88; talált: C: 63,93, H: 4,00, N: 19,25 %. 12. példa 3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén a) lépés 5-Etil-l-metil-1 H-tetrazol 4,9 g (0,05 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 50 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készült szuszpenziójához -78 °C hőmérsékleten, semleges atmoszférában negyedóra alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, ezalatt sárgás csapadék válik ki belőle. Utána negyedóra alatt hozzáadunk 3,7 ml (0,06 mól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet további félórán át keverjük. Az így kapott tiszta oldatot vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt kétszer 25 ml kloroformmal mossuk, majd az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztilláció útján tisztítjuk, ily módon 5,2 g (hozam: 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk, f.: 89-90 ’■06,1 Pa. ’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H). 13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20. b) lépés 1,1 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-propanol 5,6 g (0,05 mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott 5-etil-1-metil-1 H-tetrazol 60 ml vízmentes tetrahidrofiiránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékletű hűtőfürdőben, semleges atmoszférában 5 perc alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános n- butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 10,8 g (0,05 mól) 4,4’-difluor- benzofenon 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük, és eközben hagyjuk a hűtőfürdőt lassan -20 °C hőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal, majd háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
