201523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retinoil-kloridok előállítására
1 HU 201523 B 2 A találmány tárgya eljárás retinoil-kloridok nagy hozammal és tisztasággal való előállítására. A találmány szerint nyert retinoil-klorid közvetlenül felhasználható retinsav-származékok előállítására. Ismeretes, hogy a retinsav-származékok előnyös farmakológiai és egyéb tulajdonságokkal rendelkeznek. így például bizonyos teljes-transz-retinsav észter- és amid-származékok ultraibolya abszorpciós tulajdonságokkal (4 190 594 és 4 108 880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) rendelkeznek, a 4 055 659 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban teljes-transz-retinsav észter- és amid-származékainak pattanások elleni hatásáról írnak, míg a 4 323 581 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban az N-(4-hidroxi-fenil)-teljes-transz-retinamid emlősök mellrákja elleni hatásáról számolnak be. Korábban a retin-szintézisekben kiindulási anyagként retinsavat alkalmaztak. Számos ismert eljárás szerint a retinsav-kloridot retinsav klórozásával, így például tionil-kloriddal vagy foszfor-trikloriddal végzett klórozásával állítják elő. Ezen eljárások ismert problémája, hogy a klórozási folyamatban a retinoil-klorid és a retinsav egyaránt instabil, különösen ipari körülmények között. R. C. Moon és munkatársai [Cancer Research, 39, (1979), 1339] például arról számolnak be, hogy a retinoil-klorid retinsavból és foszfor-trikloridból való előállításánál a benzolos közegben polimer-melléktermék képződik, amelyet a benzol-retinoil-klorid oldatból dekantálással el kell választani. Ez a melléktermék valószínűleg a retinsavnak a folyamat alatt végbemenő polimerizációja miatt képződik. Hasonló jelenségről számolnak be Y. F. Shealy és munkatársai [J. of Pharmaceutical Science, 73, (1984), 745] akik szerint a retinoil-kloridot az eljárásnál el kell választani a gumiszerű anyagtól, amelyet ők „foszfor-vegyületeknek” neveznek. Mindkét esetben a retinoidok kihozatalát csökkenti a kiindulási retinoil-klorid alacsony kitermelése és tisztasága. A retinsav kiindulási anyag költséges volta miatt ezek az eljárások nem előnyösek, továbbá a retinoil-klorid fény, oxigén, hő és bázisok hatására gyors bomlásra hajlamos. M. Maoral és Z. Arnold publikációja szerint [Tetrahedron Letters 14, (1960), 9-12] bizonyos peptidek előállításánál dimetil-klór-formamidinium-kloridot alkalmaznak reagensként. H. H. Bosshard és munkatársai [Helv. Chim. Act 42, (1953) 1653] katalitikus mennyiségű DMF jelenlétében különböző karbonsavakból karbonsav-kloridok tionil-kloriddal való előállítását ismertetik. (Feltehetően a katalitikus hatású dimetil-klór-formamidinium-klorid képződik.) Mindazonáltal ha Bosshard eljárása szerint állítjuk elő a teljes-transz-retinoil-kloridot retinsavból kiindulva, azt tapasztaljuk, hogy a retinsav igen gyorsan bomlik, ami viszont alacsony retinoil-klorid-hozamot és csekély tisztaságot eredményez. Azt tapasztaltuk, hogy ha (III) képletű dimetil-klór-formamidinium-kloridot, mint reagenst (II) általános képletű retinsavval reagáltatunk, nagy tisztaságban és nagy hozamban nyerjük az (I) általános képletű retinoil-kloridot, amelyet azután a reakcióképes HY általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) általános képletű retinsav-száimazékot állíthatunk elő (A reakcióvázlat). A reakció igen fontos jellemzője, hogy 1 enyhe reakciókörülmények közön megy végbe és a retinoil-klorid rövid idő alatt, nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban képződik. A találmány szerinti eljárásnál tehát (I) általános képletű retinoil-kloridokat állítunk elő (II) általános képletű retinsavból és (III) képletű dimetil-klór-formamidinium-kloridból kiindulva, inert szerves oldószerben. Előnyösen szigorúan ellenőrzött reakciókörülményeket tartunk fent e folyamat alatt és a képződött retinoil-kloridot előnyösen továbbreagáltatjuk, hogy a retinoil-klorid polimerizációját vagy a hő, fény, oxigén, bázisok, oldószerek és klórozószerek hatására könnyen bekövetkező bomlását elkerülhessük. A találmány szerinti eljárásnál a retinoil-kloridot nagy hozamban és tisztaságban nyerjük a dimetil-klór-formamidinium-klorid, mint klórozószer alkalmazásával. A reagenst alkalmazhatjuk szilárd anyag vagy oldata formájában egyaránt. Az (I) képletű retinoil-kloridot tehát közvetlenül tovább reagáltathatjuk a HY képletnek megfelelő vegyülettel - a képletben Y megfelel a kívánt aminvagy alkoholcsoportnak -, a szerves kémia ismert eljárásainak felhasználásával. Az így kapott termék a megfelelő retinsav-származék, például amid vagy észter. Példaképpen felsorolunk néhány ilyen vegyületet: N-(4-hidroxi-fenil)-teljes-transz-retiamid, N-(4-hidroxi-fenil)-13-cisz-retinamid, N-(4-hidroxi-fenil)-7-cisz-retinamid, N-(4-hidroxi-fenil)-11 -cisz-retinamid, N-(4-metoxi-fenil)-teljes-transz-retinamid, N-(4-etoxi-fenil)-teljes-transz-retinamid és metil-teljes-transz-retinoát. Mivel az (I), (II) és (IV) általános képletű vegyülitek a bennük lévő számos alkán- kettős kötés következtében különböző cisz/transz izomerek formájában léteznek a retinsav, retinsav, retinoil-klorid, retinoid vagy retinsav-származék kifejezések minden esetben magukban foglalják az összes cisz/transz kombinációt. Néhány speciális retinsav-, illetve retinoil-klorid izomert példaképpen megemlítünk: a) teljes-transz retinsav és teljes-transz retinoil-klorid b) 13-cisz-retinsav és 13-cisz-retinoil-klorid c) 11-cisz-retinsav és 11-cisz-retinoil-klorid. d) 7-cisz-retinsav és 7-cisz-retinoil-klorid. A találmány szerinti reakció [a (II) általános képletű és (III) képletű vegyületek reagáltatása] különböző paramétereit a következőkben ismertetjük. Oldószer A reakciónál oldószerként inert szerves oldószert alkalmazunk, amelyben a retinsav legalább részben oldódik és amely a retinoil-kloriddal nem lép reakcióba. Az oldószer előnyösen alkoholtól vagy primer vagy szekunder amintól eltérő dipoláris, aprotikus, oldószer. Alkalmasak például: az éterek, amidok, aromás szénhidrogének, észterek, halogénezett szénhidrogének, nitrilek, szulfoxidok és szénhidrogének, így például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetil-formamid, benzol, toluol, etil-acetát, metilén-klorid, acetonitril, dimetil-szulfoxid, szulfolán. hexán, amelyek közül legelőnyösebb az N,N-dimetil— fonnamid. A nagy tisztaság és kihozatal érdekében az oldószernek víz és levegő mentesnek kell lenni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
