201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 I. Példa 2-Hidroxi-3-(2-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav előállítása a) 2-(8-Fenil-oktil)-benzaldehid előállítása 19,8 mmól 8-fenil-oktánsav 5 ml, molekulaszitán szárított tetrahidrofuránban készült oldatát 29,1 mmól diboránt tartalmazó 30 ml tetrahidrofurános oldattal redukáljuk 0 °C hőmérsékleten 4 órán át. így körülbelül 19,8 mmól 8-fenil-oktanolt kapunk. A kapott oktanolt és 21,98 mmól szén-tetrabromid 50 ml metilén-kloridban készült jéghideg oldatához hozzáadunk 50 ml metilén-kloridban lévő 22,30 mmól trifenilfoszfint, és a kapott oldatot 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyről az illékony anyagokat lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml éterben felvesszük, jégbe hűtjük majd szűrjük. A szűrletet bepárolva a 8-fenil-oktil-bromid olaj formájában marad vissza. 24,25 mmól 8-fenil-oktil-bromidból és 21,27 mmól magnéziumból készült 8-feniI-oktil-magnézium-bromid 40 ml desztillált tetrahidrofuránban lévő oldatához hozzáadunk 17,10 mmól 2-(2-metoxi-fenil)-4.4-dimetil-oxazolint [A. I. Meyers és mtársai, J. Org. Chem., 43, 1372 (1978)]. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd feldolgozzuk. így 2-[2-(8-fenil-oktil)-fenil-4,4-dimetil-oxazolint nyerünk olaj formájában. A II, 58 mmól oxazolin 20 ml metil-jodidban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt, argongáz atmoszférában 18 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyből az illékony anyagokat eltávolítjuk, így a megfelelő 3.4.4-trimetil-oxazolinium-jodidot nyerjük fehér szilárd anyag formájában. A kapott anyas olvadáspontja 76,5-78 °C. 9,46 mmól fenti jodid 35 ml metanolban készült jéghideg oldatához részletekben hozzáadunk 9,20 mmól nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 50 ml 5 %-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrlet bepárlásával olajat nyerünk, amelyet 50 ml acetonban oldunk és 10 ml 3 n hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az elegyet argongázzal átöblítjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyről az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó részt 50 ml dietil-éter és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist további 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 2 % etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így a kívánt terméket színtelen olaj formájában nyerjük. Elemzési eredmények a C21H26O képlet alapján: számított: C % = 85.67, H % = 8.90; talált: C % = 85.12, 85,22, H % = 8,94. 8,96. b) 2-(8-fenil-oktil)-benzaldehid alternatív előállítása 102 mmól 5-hexinil-alkohol 150 ml piridinben készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük argongáz atmoszférában és 204 mmól p-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 4 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízbe öntjük és éterbe felvesszük. Az éteres extraktumot hideg, 10 %-os hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 5-hexinil-p-toluolszulfonátot nyerünk. 97 mmól fenil-acetilén 200 ml, nyomnyi mennyiségű trifenil-metánt tartalmazó tetrahidrofuránban készült oldatát 0 'C hőmérsékletre hűtjük, majd 37,3 ml (2,6 mól) hexános n-butil-lítiumot csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 0 ‘C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 21 ml hexametil-foszforamidot csepegtetünk hozzá. Az oldatot 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 200 ml tetrahidrofuránban oldott 97,1 mmól 5-hexinil-p-toluolszulfonátot. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, éterrel meghígítjuk, majd a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 1 -fenil-okta-1,7-diint nyerünk. 43 mmól kapott vegyület, 35,8 mmól 2-bróm-benzaldehid, 0,5 mmól réz(I)-jodid és 0,7 mmól bisz(trifenil-foszfin)-pa!Iádium(II)-klorid 100 ml trietil-aminban lévő elegyét olajfürdőn 95 °C hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben oldjuk, 10 %-os hidrogén-kloriddal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott terméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítva nyerjük a 2-(8-fenil-l,7- -oktadiinil)-benzaldehidet, 24,1 mmól kapott vegyület 100 ml etil-acetátban készült oldatát 1 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük 275,9 kPa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 15 percig. Ezután a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így 2-(8-fenil-oktil)-benzaldehidet nyerünk. c) Transz-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-2,3-epoxi-propionsav-metil-észter előállítása 2,94 g (10 mmól), az la) vagy lb) példa szerint előállított vegyületet 25 ml dietil-éterben oldunk, és az oldatot argongáz atmoszférában 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 1,32 ml (15 mmól) metil-klór-acetátot adunk, majd hozzáadunk még 810 mg (15 mmól) nátrium-metoxidot. Az elegyet jégfürdő hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez kevés vizet adunk, az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk 80 g szilikagélen, eluensként 5-30 % etil-acetát tartalmú hexánt alkalmazva nyerjük a terméket. d) 2-hidroxi-3-(2-karboxi-fenil-tio)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propionsav-metil-észter előállítása 0,51 g (1.39 mmól), az le) példa szerint előállított vegyület, 0.24 g (1,53 mmól) 2-merkapto-benzoesav és 0,31 g (3,06 mmól) trietil-amin 10 ml metanolban készült oldatát éjszakán át argongáz atmoszférában 22 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, 1 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva eltávolítjuk a megmaradt kiindulási anyagot, és a terméket etil-acetát. hexán és metanol 60:40:2,5 arányú elegyével 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
