201521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista hatású benzil-tio- vagy benzil-szulfonil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201521 B 2 lóén helyettesített halogénezett alkil-benzaldehidnek tiofenollal és trietil-aminnal való reagáltatásával állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges heteroaril-merkaptán-prekurzorok ismert vegyületek és ismert kémiai reakciókkal célszerűen előállíthatok. Ezeknek a prekurzoroknak a merkaptoszármazékai ismert eljárásokkal előállíthatok. A merkaptánoknak az előzőekben ismertetett módon végzett reagáltatásával nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket. Az általános módszerek megfelelő módosításával, amelyeket a következőkben példákban is bemutatunk, különböző, az (I) általános képlet alá tartozó vegyületek állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással ismert kiralításű (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy diésztert egy erős bázissal reagáltatva tiolt képzünk, amelyet ezután alkilezőszerrel vagy Michael-akceptorrul reagáltatva nyerjük a kívánt vegyületet. Megfelelő diészterek a (XIV) általános képlettel jellemezhető vegyületek. A képletben- d értéke 2.- X jelentése hidroxilcsoport;- Rí és p jelentése az (I) általános képletre megadott; és- Riá és Ri3 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport. A megfelelő erős bázisok közé tartoznak például a nátrium-metoxid. a nátrium-hidrid, a nátrium-amid és a lítium-diizopropil-amid. A reagáltatást aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban. dimetil-szulfoxidban vagy N.N-dimetil-formamidban végezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. A kapott, ismert kiralitású tiol köztitermék a (XV) általános képlettel jellemezhető - a képletben Ri, X és p jelentése a (XIV) általános képletre megadott. A (XV) általános képletű tiolt alkilezőszerrel vagy Michael-akceptorral reagáltatva nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket. Megfelelő alkilezőszerek például az alkil-halogenidek, így az alkil-bromid vagy alkil-jodid. A benzil-halogenidek különösen alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek nyerésére. A reagáltatást aprotikus oldószerben, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük. A megfelelő Michael-akceptorok közé tartoznak azok, amelyek nukleofil addíción mennek át. Ilyen vegyületek például azok, amelyek karbonil-, karboalkoxi- vagy cianocsoportot tartalmaznak kettős vagy hármaskötéshez képest konjugáltan. Különösen alkalmasak a (2) vagy (3) általános képlettel jellemezhető karbonilvegyületek vagy alkinek. A képletekben R13, R14 és Ri6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. R13 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. A reagáltatást aprotikus oldószerben szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük. A találmány szerint előállított vegyületek leukotrién antagonista aktivitását azzal a képességükkel mérjük, mennyire képesek in vitro gátolni tengerimalac légcsőszövetének leukotrién által indukált összehúzódását. A vizsgálatnál a következő módszert alkalmazzuk: In vitro Felnőtt, hím, albino. Hartley törzsbe tartozó tengerimalacok körülbelül 2-3 mm átmérőjű, 3,5 cm hosszú, spirális légcsődarabját fűtőköpennyel ellátott 10 ml-es szövetfürdőben módosított Krebs pufferbe merítjük és 95 % oxigéngázt és 5 % szén-dioxid-gázt tartalmazó eleggyel levegőztetjük. A szöveteket selyemfonallal erő-elmozdulás transzduktorhoz kötjük az izometriás feszültség feljegyzésére. A szöveteket 1 órán át ekvilibráljuk, majd 15 percen át 1 pmól/literes meclofenaminsavval kezeljük a belső prosztaglandin válaszok megszüntetésére, ezután további 30 percen át a vizsgálandó vegyülettel vagy a kontrollként szolgáló hordozóanyaggal kezeljük. Kumulatív koncentráció-válasz görbét veszünk fel LTDa-re három szöveten, a fürdő LTD4 koncentrációjának fokozatos emelésével. A szövetek közötti variabilitás csökkentésére az LTD4 által kiváltott összehúzódást mint a referencia agonista, a 10 pmól/literes karbachollal szemben adott maximális válasz százalékos értékét standardizáltuk. Számításmód: a vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy anélkül 3-3 koncentráció-válasz görbe átlagát logaritmikus milliméterpapíron ábrázoljuk. Leolvassuk azt az LTD4 koncentrációt, amely a karbachollal kiválasztott összehúzódás 30 %-át előidézi, és ezt az értéket EC.so-ként jelöljük. A vizsgálandó vegyület logKß értékét a következő egyenlettel határozzuk meg: 1. EC30 (a vizsgálandó vegyület jelenlétével) EC30 (a kontroll - hordozóanyag - jelenlétében) = dózis arány = X 2. Kb = a vizsgálandó vegyület koncentrációja/(X-l) A találmány szerint előállított vegyületek biológiailag szignifikáns antagonista hatást gyakorolnak leukotriénekkel szemben, különösen leukotrién D4- gyel szemben. A találmány szerint előállított vegyületek egyes képviselőinek antagonista aktivitását az I. táblázatban mutatjuk be. A táblázatban szereplő -log Kb értékeket az előzőekben ismertettek szerint számítottuk ki. Abban az esetben, ha a vegyületet egynél többször vizsgáltuk, a -log Kb érték a vizsgálati eredmények átlagát jelenti. 7. Táblázat Leukotrién antagonista aktivitás Olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben C jelentése hidrogénatom, q értéke 0, p értéke 0, Z jelentése -CO2H és Rí jelentése 8-fenil-oktil-csoport. d B X in vitro -Log Kb 1. 0 2-CO2H OH 5.5 2. 1 2-CO">H OH 6,2 3. 1 3-CO2H OH 6,6 4. 0 3-CO2H OH 7.0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
