201520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos aromás vegyületek és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 201520 B 2 A találmány tárgya eljárás új triciklusos aromás vegyületek előállítására. Az új vegyületek antihisztamin hatással rendelkeznek. A 623 259 és 641 498 sz. belga szabadalmi leírás, valamint a 64 07 758 és 64 11 861 sz. holland szabadalmi bejelentés pszichoterápiás hatású ll-[(dialkil-amino)-'alkilidén]-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepineket ismertet. Az ismert vegyületek legkiemelkedőbb hatású képviselője a ll-[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin, amelyet a következőkben a szabadnevén mint doxepint említjük. A doxepint antidepresszánsként alkalmazzák a humán kemoterápiás gyakorlatban, és mint viszketést enyhítő szert az állatgyógyászatban. Azt találtuk, hogy a doxepin egyes karbonsav-származékai meglepően hatékony antihisztamin és asztmaellenes aktivitással rendelkeznek. Különösen a (Z)-11 -[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,11- dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-karbonsavnál tapasztaltunk rendkívül kedvező antihisztamin hatást, in vivo. Ezért a találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R1 jelentése -CH2-O- vagy -O-CH2- képletű csoport; R2 és R3 jelentése, egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése egyszerű vegyértékkötés, vagy 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2^4 szénatomos alkenilén-csoport; n értéke 1, 2 vagy 3. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a (II) általános képlettel leírható vegyületek, ahol R1 jelentése a fenti, R5 jelentése vegyértékkötés (egyes kötés) vagy -CH=CH- képletű csoport. A (II) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a (HA) általános képletűek, ahol R5 jelentése a (II) általános képletnél megadott. (HA) általános képletű vegyületek például az alábbiak: (1) (Z)-l l-[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-karbonsav, (2) (E)-ll-[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,ejoxepin-2-karbonsav, (3) (E)-11 -[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-3-karbonsav, (4) (Z)-11 -[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,11-dihidrodibenz[b,eloxepin-3-karbonsav, (5) (E)-ll-[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-8-karbonsav, (6) (Z)-ll-[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e}oxepin-8-karbonsav, (7) (E)-11 -[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,11 -dihidrodibenz[b,e]oxepin-9-karbonsav, (8) (Z)-ll-[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-9-karbonsav, (9) (E)-ll-[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-akrilsav, (10) (Z)-ll-[3-(dimetil-amino)-propilidén]-6,l 1-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-akrilsav. A találmány szerinti vegyületek cisz (Z) vagy transz (E) izomerek alkjában fordulhatnak elő a (IIA) általános képletű vegyületeknél az oxigénhídhoz viszonyítva. Ha az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek kettőskötést tartalmaznak a karboxilcsoportot hordozó oldalláncban, azaz az R4 vagy R5 csoportban, akkor további lehetőség áll fenn Z és E izomerek képződésére. A találmány valamennyi geometriai izomer és e vegyület izomerkeverékeinek előállítására kiterjed. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket analóg eljárásokkal állíthatjuk elő, például az alábbi módszerekkel: a) Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az ismert Wittig-reakcióval [lásd például a 3 354 155 sz. és a 3 509 175 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást], valamely (III) általános képletű vegyületből kiindulva, ahol R1 és R4 jelentése a fenti. A (IV) általános képletű Wittig-reagenseket úgy készíthetjük el, hogy a Ph3PCH2(CH2)nNR2R3Br általános képletű vegyületet erős bázissal, például nátriumhidriddel vagy (1-6 szénatomos alkil)-litiummal reagáltatjuk alkalmas közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban szobahőmérsékleten vagy annak közelében. A szerves kémiában járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy a Wittig-reakció előtt kívánatos vagy szükséges lehet a karboxilcsoport védelme, a reakció kivitelezése után pedig a védőcsoport eltávolítása. b) Az R4 helyén vegyértékkötést (egyes kötést) tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyület karboxilezésével állíthatjuk elő, ahol a képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom, amely közvetlenül a gyűrűrendszerhez kapcsolódik 2-es, 3-as, 8-as vagy 9-es helyzetben. Például az (V) általános képletű vegyületet fém bevitelére alkalmas reagenssal, így butil-litiummal kezelhetjük, utána pedig széndioxiddal reagáltathatjuk. Abban az esetben, ha X jelentése hidrogénatom, szükség lehet az izomerek szétválasztására ahhoz, hogy a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk meg. Ha X jelentése halogénatom, az (V) általános képletű vegyületet magnéziummal reagáltathatjuk alkalmas oldószerben, utána pedig széndioxiddal, a Grignard-eljárásnak megfelelően [The Merck Index, 9. kiadás, ONR-38. oldal, Merck and Co., Rahway, N.J. (1976)]. A találmány szerinti új antiallergiás hatású vegyületek ugyanolyan célokra használhatók fel, mint az asztmaellenes vegyületek, nevezetesen a hörgőszűkület szabályozására, az allergiás eredetű asztma hörgőgörcsben megnyilvánuló jellemzőinek kezelésére, továbbá a testgyakorlás által kiváltott asztma, valamint a heveny vagy krónikus bronchitisztől származó hörgőszűkület és hörgőgörcs kezelésére. Ismereteink szerint a vegyületek gátolják az autakoid anyagok (azaz hisztamin, szerotonin stb.) felszabadulását a hízósejtekből, és közvetlenül gátolják a hisztaminnak antigénnel kiváltott termelését. Ezért a vegyületeket antihisztamin-hatással rendelkező hízósejt-stabilizátoroknak nevezhetjük. Az antihisztamin-hatású találmány szerinti vegyületek ugyanolyan célokra használhatók fel, mint a gyógyászatban alkalmazott antihisztaminok, nevezetesen a megfázásoknál és szénanáthánál az orr bedugulása folytán - a hisztamin-felszabadulás következtében - fellépő kellemetlen tünetek enyhítésére, továbbá allergiás állapotok, például nazális allergia, éveken át tartó szénanátha, csalánkiütés, angioneuro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
