201517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polietilénglikol-karbaminátok és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint diagnosztikumok
1 HU 201517 B 2 Rendszerint az ilyen fémkomplexek vizes oldatait használjuk, ezeket előnyösen a felhasználás előtt készítjük el és ezért ezek az oldatok további segédanyagokat nem tartalmaznak. Az oldatokban a fémkomplex koncentrációja elérheti a kb. 25 %-os értéket, ez előnyösen kb. 10 % - kb. 25 % lehet. Az alkalmazásuk rendszerint bóluszinjekció formájában történik és a dózis kb. 0,01 - kb. 1 mmól/ttkg, különösen kb. 0,2 - kb. 0,4 mmól/ttkg a fémkomplexre számítva. A beadás parenterális, főleg intravénás úton történik. A találmányt az alábbiakban következő példák segítségével még részletesebben bemutatjuk. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban fogunk megadni. 1. példa N-[co-Metoxi-(dodekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B, ahol dodekakisz-etilén-oxi- olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoportot jelent, ahol n átlagos értéke: 12. 2000 ml piridinben szuszpendálunk 86,5 g (132 mrnól) defenioxamin B-metánszulfonátot, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 194,0 ml (1500 mrnól) trimetil-klór-szilánnal elegyítjük. A kapott oldatot ezután 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 15 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadagolunk egy acilezőszert, melyet a következők szerint készítünk: 1000 ml toluolban oldott 72,6 g (132 mrnól) polietilénglikol-monometil-éterhez, melynek átlagos molekulatömege kb. 560 (az Union Carbide cég Carbowax MPEG 550 elnevezésű gyártámánya, melyben átlagosan 12 egység -CH2-CH2-O- képletű csoport van), 70°-on hozzáadunk 66.0 ml (132 mrnól) 20 %-os toluolos foszgénoldatot, ezt az említett hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet az acilezőszer hozzáadása után még 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reagensek feleslegét 2000 ml metanol hozzáadásával megbontjuk és a szililcsoportokat lehasítjuk, ezt követően az oldószert lehetőleg teljes mértékben ledesztilláljuk. A még erősen piridintartalmú maradékot kb. 500 ml metilén-diklorid és 1000 ml dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, majd 16 órán át igen nagy vákuumban szárítjuk. Ezután kromatografálást végzünk golyócskák formájában lévő hidroxipropilezett dextrángélen (Sephadex R LH-20; az oszlop térfogata 6000 ml; a nyers terméket metanolban oldva visszük fel). A nyers kristálykásából a cím szerinti vegyületet úgy kapjuk meg, hogy 1360 ml metanollal előbb egy első frakciót és ezt követően további frakciókat, egyenként 100-100 ml metanollal eluálunk és az anyagot a 6-10. frakcióból kinyerjük. A termék olvadáspontja - etil-acetátból és kevés metilén-dikloridból végzett kristályosítás után - 131-132’. A fél mól vizet tartalmazó termék a C51H98N6O22 x 0.5 mól H2O átlagos bruttó képletnek felel meg és elemanalízise az alábbi eredményt hozta: talált: C=52.80 %: H=8,63 %; N=7,44 %; 0=31,23 %. számított: C=52.97 %: H=8.63 %: N=7.27 %; 0=31.13%. A termék vízben 25 %-ig, dimetil-szulfoxidban 40 %-ig, metanolban 10 %-ig és metilén-dikloridban 5 %-ig oldódik. 2. példa N-[co-Metoxi-(heptadekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B, ahol a heptadekakisz-etilén-oxi- olyan -(CH2-CH2-OV általános képletű csoportot jelent, ahol n átlagos értéke: 17. 2000 ml piridinben fel szuszpendálunk 86.5 g deferrioxamin B-metánszulfonátot, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 194,0 ml trimetil-klór-szilánnal elegyítjük. A kapott oldatot ezután 3 órán át keverjük, utána a reakcióelegyhez 15 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadagolunk egy acilezőszert, melyet a következők szerint készítünk: 1000 ml toluolban oldott 99,0 g (132 mrnól) polietilénglikol-monometil-éterhez, melynek átlagos molekulatömege kb. 780 (az Union Carbide cég Carbowax MPEG 750 elnevezésű gyártmánya, melyben átlagosan 17 egység -CH2-CH2-O- képletű csoport van), hozzáadunk 66,0 ml (132 mrnól) 20 %-os toluolos foszgénoldatot, ezt 70 * hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet az acilezőszer hozzáadása után még 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2000 ml metanolt adunk hozzá és bepároljuk. A piridintartalmú maradékot kb. 500 ml metilén-diklorid és 1000 ml dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, majd 16 órán ál igen nagy vákuumban szárítjuk. Ezután kromatografálást végzünk golyócskák formájában levő hidroxipropilezett dextrángélen (Sephadex R LH-20; a nyers terméket metanolban oldva visszük fel). A cím szerinti vegyületet úgy kapjuk meg, hogy 1590 ml metanollal előbb első frakciót és ezt követően további frakciókat, egyenként 100-100 ml metanollal eluálunk és az anyagot a 14-20. frakcióból kinyerjük. A terméket etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, ami után annak olvadáspontja: 125-126°. Az egy mól vizet tartalmazó termék a C61H118N6O27 x 1 mól H2O átlagos bruttó képletnek felel meg és elemanalízise az alábbi eredményt hozta: talált: C=53,17 %; H=8,72 %; N=5,80 %; 0=32,48 %. számított: C=52,87 %; H=8,72 %; N=6,06 %; 0=32,33 %. A termék vízben 40 %-ig, dimetil-szulfoxidban 45 %-ig, metanolban 40 %-ig és metilén-dikloridban 20 %-ig oldódik: a vizes oldat 30 %-os koncentrációig tiszta, e felett viszkózus. 3. példa N-[co-Metoxi-(dodekakisz-etilén-oxi)-karbonil]-deferrioxamin B, ahol dodekakisz-etilén-oxi-olyan -(CH2-CH2-0)n- általános képletű csoportot jelent, ahol n átlagos értéke: 12. Az 1. példában leírtakkal analóg módon 6,56 g (10 mrnól) dezferrioxamin B-metánszulfonátot 150 ml piridinben 15.5 ml (120 mrnól) trimetil-klór-szilánnal szililezünk, majd ezt az alábbiak szerint készített acilezőszerrel reagáltatjuk: 5.5 g (10 mrnól) polietilénglikol-monometil-éter (átlagos molekulatömege: kb. 560, az Union Carbide cég Carbowax MPEG 550 elnevezésű terméke, amely átlagosan 12 -CH2-CH2-O- képletű egységet tartalmaz) 50 ml tolu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
