201509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
1 HU 201509 B 2 21 jelű vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 1. táblázat tartalmazza. 7. referencia példa A-22 jelű vegyület előállítása 5 2.5- Dimetoxi-3.6-dimetil-benzaldehid (5,0 g), malonsav (3,8 g), piridin (6 ml) és piperidin (0,3 ml) elegyét 25 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n sósav-oldattal, vízzel 10 és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. így kapjuk a 2,5-dimetoxi-3,6-dimetil-fahéjsavat (4,1 g) (A-22 jelű vegyület). A vegyület 15 fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 1. táblázat tartalmazza. 8. referencia példa A-23 jelű vegyület előállítása 20 2.5- Dimetoxi-3,6-dimetil-fahéjsavnak (2,0 g) etanolban (30 ml) készített oldatához 5 %-os, szénre felvitt palládiumot (0,2 g) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és etanollal mossuk. A mosófolyadékokat 25 egyesítjük a szűrlettel és a kapott reakcióelegyet bepároljuk, így nagyrészt tisztított 2,5-dimetoxi-3,6- -dimetil-propionsavat (2,0 g) (A-23 jelű vegyület) kapunk. A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 1. táblázat tartalmazza. 30 9. referencia példa A-24 jelű vegyület előállítása 4-Hidroxi-2,3.6-trimetil-fenil-ecetsavnak (2,5 g) vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) készített olda- 35 tához lítium-alumínium-hidridet (0,5 g) adunk 0 °C hőmérsékleten és a reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten melegítjük 3 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd híg kénsav-oldatot adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal 40 extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így kapjuk a 2-(4-hidroxi-2,3.6-trimetil-fenil)-etanolt (2,3 g) (A-24 jelű vegyület). A vegyület fizikai 45 jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 1. táblázat tartalmazza. > 10. referencia példa B-l és B-2 jelű vegyületek előállítása Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a 7-(4- -fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3,4,6-trimetil-fenil)-heptánsavat (1,2 g) (B-l jelű vegyület) 2,3,5-trimetil-fenolból (0,7 g) és 7-(4-fluor-fenil)-7-hidroxi-heptánsavból (1,3 g). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait az 2. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a B-2 jelű vegyületet. 11. referencia példa B-3 jelű vegyület előállítása 7-(4-Bróm-l-hidroxi-2-naftil)-7-(4-fluor-fenil)-heptánsavnak (1,70 g) metanolban (10 ml) készített oldatához hozzáadunk 5 %-os, szénre felvitt palládiumot (200 mg) és trietil-amint (0,53 ml) és a hidrogénezést 1,5 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal és vízzel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát/hexán (1:2) elegyét alkalmazva. így kapjuk a 7-(4-fluor-fenil)-7-(l -hidroxi-2-naftil)-heptánsavat (930 mg) (B-3 jelű vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 2. táblázat tartalmazza. 12. referencia példa B-4 jelű vegyület előállítása 7-(4-Fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3,4.6-trimetil-fenil)-heptánsavnak (500 mg) dimetil-formamidban (1 ml) készített oldatát hozzáadjuk nátrium-hidridnek (67 mg) dimetil-formamidban (4 ml) készített diszperziójához 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk metil-jodidot (430 mg). A kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (20 ml) adunk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így kapjuk a metil-7-(4- -fluor-fenil)-7-(2-metoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-heptanoátot (530 mg) (B-4 jelű vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 2. táblázat tartalmazza. 1. táblázat (Ha) jelű vegyületek A vegyület R1 száma RJ R4 R5 Összegképlet fizikai jellemzőop. CC) NMR-spektrum TMS belső standard 5 (ppm) A-l OMe Me 9 CHOH 1 Me C17H20O2 olaj 2.09 (6H), 2,25 (1H). 2,30 (3H), 3,79 (3H), 6,31 (1H), 6,55 (1H), 7,13-7,46 (5H) 7
