201509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
1 HU 201509 B 2 ban (20 ml) készített oldatához hozzáadunk tömény kénsav-oldatot (0,09 ml) 0 °C hőmérsékleten és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percen át. A kapott reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan kezeljük, így kapjuk a metil-7-(4- -fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-5-metoxi-metil-3,4,6-trimetil-fenil)-heptanoátot (0.5 g) (34. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 12. példa A 36. számú vegyület előállítása Metil-7-(4-fluor-fenil)-7-(2-metoxi-3,4,6-trimetil-5-valeril-fenil)-heptanoát (0,23 g), kollidin (0,38 ml) és lítium-jodid (0,2 g) elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 1 n sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n sósav-oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. így kapjuk a 7-(4- -fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3,4,6-trimetil-5-vaieril-fenil)-heptánsavat (0,1 g) (36. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a 39. számú vegyületet. 13. példa A 42. számú vegyület előállítása Ecetsavhoz (0.14 ml) hozzáadunk pirrolidint (0,2 ml) és acetont (0.26 ml). A kapott oldathoz etil-7- -(4-fluor-fenil)-7-(3-formil-6-hidroxi-2,4,5-trimetil-fenil)-heptanoátot (1.0 g) adunk és a reakcióelegyet 6,5 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így kapjuk az etil-7-(4-fluor-fenil)-7-[2-hidroxi-5-(3-oxo-butenil)-3.4,6-trimetil-fenilj-heptanoátot (0,95 g) (42. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumadatait a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 14. példa A 47. és 48. számú vegyületek előállítása 7-(4-Fluor-fenil)-7-(3-formil-6-hidroxi-2.4.5- -trimetil-fenil)-heptánsavnak (1.3 g) etanolban (13 ml) készített oldatához hozzáadunk nátrium-acetátot (1.3 g). hidroxil-amin-hidrokloridot (0,26 g) és vizet (2,6 ml) és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet és 1 n sósav-oldatot adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan kezeljük és így kapjuk a (Z)-7-(4-fluor-fenil)-7-(2- -hidroxi-5-hidroxiimino-metil-3,4,6-trimetil-fenil)-heptánsavat (0,55 g) és az (E)-7-(4-fluor-fenil)-7-(2- -hidroxi-5-hidroxiimino-metil-3,4,6-trimetil-fenil)-heptánsavat (0,75 g) (47. és 48. számú vegyületek). A vegyületek fizikai jellemzőit és NMR-spektrumát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a 49-53. számú vegyületeket. 15. példa Az 59. számú vegyület előállítása Metil-7-(4-fluor-fenil )-7-(2-metox i-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftil)-heptanoátnak (0,4 g) benzolban (12 ml) készített oldatához hozzáadjuk piridinium-klór-kromát (1 g) és cerit (1,8 g) elegyét és a kapott reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk és a szűrletet vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kezeljük, így kapjuk a metil-7-(4-fluor-fenil)-7-(6-metoxi-7,8- -dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-5-naftil)-heptanoátot (0,22 g) (59. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spketrumát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. 16. példa Az 58. számú vegyület előállítása Metil-7-(4-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-3,4-dimetil-5,-6,7,8-tetrahidronaftil)-heptanoátnak (0,5 g) dimetil-formamidban (1 ml) készített oldatát hozzáadjuk 60 %-os nátrium-hidrid (51 mg) és dimetil-formamid (2 ml) elegyéhez 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez metil-jodidot (82 ml) csepegtetünk és a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk és a reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan kezeljük, így kapjuk a metil-7-(4-fluor-fenil)-7-(2-metoxi-3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftil)-heptanoátot (0,4 g) (58. számú vegyület). A vegyület fizikai jellemzőit és NMR-spektrumát a 3. és 4. táblázat tartalmazza. Hasonlóan állítjuk elő a 60. számú vegyületet. 17. példa A 62. számú vegyület előállítása Metil-7-(4-fluor-fenil)-7-(3-formil-6-metoxi-2,4,5- -trimetil-fenil)-heptanoátnak (1,0 g) vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához hozzácsepegtetjük -78 ”C hőmérsékleten metil-magnézium-bromidnak tetrahidrofuránban készített oldatát, míg a kiindulási vegyület eltűnik. A reakcióelegyhez ezután vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan kezeljük. így kapjuk a metil-7-(4-fluor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
