201472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként medetomidint tartalmazó szorongás elleni gyógyszerkészítmény előállítására
HU 201472 B 1 A találmány tárgya eljárás szorongás gyógyításában alkalmazott gyógyszerkészítmény előállítására. Az (I) képletű 4(5)-[(a-metil-2,3-dimetil-benzil]-imidazol vagy másnéven a medetomidin szelektíven ható vegyület és erős a2-receptor agonlsta. A 72 615. számú európai szabadalmi leírásban már korábban magas vérnyomás elleni készítményként, a 187 481 számú európai szabadalmi leírásban pedig állatgyógyászatban felhasználható szedatívanalgetikaként említették. Állatkísérlettel bebizonyítottuk, hogy ez a vegyület szorongás elleni hatású is. A szorongás rendellenesség tág fogalom, így példáuljelent általános nyugtalanságot, pánik érzést és különböző megvonásokkal járó tüneteket. Az ismert szorongásgátló hatású szerek mechanizmusáról közöl cikket a J. Clin. Physchiatry 44 (11, Sec.2.) 45-56. oldalon (1983). Ez alapján a G AB A-benzodiazepin és az5-HT receptor mechanizmussal jön létre a szorongásgátló hatás. Abban a dózisban, amelyben a medetomidin hatásos szorongásgátló, nem vehető észre ezekre a receptorokra kifejtett hatás. A medetomidinnek az általános nyugtalanságra kifejtett hatását a következő módszerrel vizsgáltuk: Stuart Fielding és Harbens Lai „Anxiolytics, Futura Publishing co. Inc., Mount Kisco, New York 1979. Ez az ismert módszer a benzodiazepin vizsgálatára és ismert, hogy a klinikai vizsgálatokkal igen jó korrelációt mutat. Az alkalmazott konfliktus vizsgálatot a következőkben részletezzük: A vizsgált patkányoktól 40 óráig megvonjuk a vizet. A gyógyszer vagy a kontroll oldószer adagolása után egy adott időben a patkányokat vizsgáló kamrákba helyezzük. A vizet rozsdamentes acélcsövén juttatjuk a kamra hátsó falához. A patkányoknak lehetővé tesszük, hogy 30 percig szabadon (nem sokkolt állapotban) vizet igynak. Áramkört hozunk létre azáltal, hogy az itatócsövön keresztül elektromos sokkot alkalmazunk. A vizsgálatokban a patkányokat úgy kezeljük, hogy a vizsgáló kamrában három napig vízmegvonást végzünk, 40 óra múlva engedjük, hogy vizet igynak. A vizsgálat kezdetén az állatokat sokkmentes 30 mp-ig hagyjuk inni,majd hogy a megpróbáltatás előtti ivást megállapítsuk, regisztráljuk a nyaiintások számát. A sokk szintjét úgy szabályozzuk be, hogy a normál állatok 5-10 sokkot kapnak, miközben 3 percig ihatnak. A medetomidin akut dózisa 0,75,1,5 és 3,0 pg/kg (i.p. a vizsgálat előtt 30 perccel) 82, 128 és 89%-nál (p,05), a diazepam 5 mg/kg dózisa 111%-nái (p,01) vált ki nagyfokú ivást. Egy másik vizsgálatban a medetomidin 3,0 és 9,0 pg/kg dózisa és a diazepam 5 |o.g/kg dózisa az állatok 71, 169 és 101%-nál vált ki nagyfokú ivást. A medetomidin 30 pg/kg-os dózisnál és nem 10 pg/kg-os dózisnál vált ki nyugtató hatást. A medetomidin 1,0,3,0 és 9,0 pg/kg dózisa az állatok 40,53 és 97% (p,01)-nál antagonizálja a pentilén-tetrazol (15 mg/kg i.p. 15 perccel a vizsgálat előtt, alacsony sokkszint) konfliktus hatását. Két hétig (s.c. ozmózis pumpával) mikroionfúzióval medetimidint adagolunk patkányoknak, majd az állatokat a 14. napon megvizsgáljuk. Nyugtató 2 hatást vált ki 30 pg/kg/ó infúziós ráta, miközben 10 pg/kg/óra ráta hatástalan volt spontán mozgékonyság vagy forgatásos vizsgálatnál. Ha patkányoknak sóoldatos infúzióval medetomidint (3 és 9 pg/kg/óra) adagolunk, akkor 280%-nál (p,001) és 115%-nál (,05) nagyfokú ivást tapasztalunk, miközben 1 pg/kg/óra infúziós ráta hatástalan volt. A megvonásos kísérletekben a minipumpákat (3 pg/kg/ó) a vizsgálat előtt 48 órával eltávolítjuk. Ezeknél az állatoknál 131 és 221%-ban p,001) további növekedést tapasztalunk a megpróbáltatás miatt kialakult nagymértékű ivásban, összehasonlítva azokkal az állatokkal, amelyek még mindig medetomidint, illetve sóoldatos infúziót kapnak. Ezek az eredmények bizonyítják, hogy patkányoknál akut és ennél kisebb dózis alkalmazásakor a medetomidin által kiváltott szelektív a-2-adrenoreceptor agonizmusa jelentésen antikonfliktus hatású. Ismert, hogy a megvonás szimptómákat a noradrenerg hiperaktivitása okozza. Ennek következtében ezeket a szimptómákat sikeresen kezelhetjük olyan gyógyszerekkel, így például klonidinnel, amelyek csökkentik a noradrenalin szintet. Az elvégzett patkánykísérletek bizonyítják, hogy a medetomidinnel csökkenteni lehet a noradrenalin termelődést és így a szimpatikus tónust a központi és a perifériális idegrendszerben. Ezt világosan mutatják a medetomidin alkalmazása után a patkányokban mért MHPG-SO4 (a központi noradrenalin fő metabolitja) plazmakoncentráció értékek. Medetomidin dózis MHPG-SO4 ng/ml mg/kg (4 órával a medetomidin adagolásután) 0 125 10 110 30 90 100 70 300 65 Egészséges önkéntes embereknek kis dózisban adagoltunk medetomidint, amely erőteljes noradrenalin plazmakoncentráció növekedést váltott ki. Ez az eredmény tükrözi, hogy a vegyület humán alkalmazáskor is csökkenti a noradrenerg tónust. Medetomidin dózis Plazma noradrenalin pm nmól/1 0 1,4 20 0,8 40 0,6 80 0,5 120 0,3 A következőkben összehasonlításként a medetomidin hatására állatkísérleteknél kapott ED50 és LD50 értékeket közlünk. Egereknél a medetomidin LD50 érték 40 mg/kg (i.v.). Patkányoknál a vérnyomáscsökkentő hatásra ED50 = 10 pg/kg, míg a szorongás elleni hatásra ED50 = 0,75 pg/kg (amely egyben a legkisebb vizsgált dózis és már ez is szinte maximális hatást ered-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
