201468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású, diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201468 B A találmány tárgya eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására. A technika állásából már ismertek többféle hosszú ideig tartó hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítmények. így például a 14 9920 számú európai szabadalmi leírás olyan szabályozott abszorpciós gyógyszerkészítményeket ír le, amelyek pellettet tartalmaznak i) és amely belső magként diltiazemet és szerves savat és sft:ősitó anyagot tartalmaz, valamint ii) külső membránt, amely lehetővé teszi, hogy a diltiazem vizes közegben szabaduljon fel. Ismert továbbá pinacidilt tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyet úgy állítanak elő, hogy a pinacidilt tartalmazó magot egy, a bélrendszerben oldódó polimerrel, így metakrilsav-metil-metakrilát kopoiimerrel bevonnak, majd az így bevont mag felületére pinacidilt tartalmazó réteget visznek fel (Chemical Abstracts, 102, 172661 g (1985), 4120/1985 számú japán szabadalmi bejelentés). A találmány tárgya tehát eljárás szabályozott hatóanyagfelszabadítású diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására, amely például alkalmas arra, hogy az orális alkalmazás után gyorsan gyógyászatiig hatásos hatóanyagmennyiség kerüljön a vérbe, miközben ez a koncentráció hosszú időn keresztül fennmarad a vérben. Összehasonlítva a technika állásából ismert eljárásokkal, a találmány szerinti eljárás igen egyszerű. A találmány szerinti eljárással olyan szabályozott hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítményt kapunk, amely hatóanyagként diltiazem-hidrokloridot tartalmazó magból, etil-cellulózt és hidrofób anyagot tartalmazó belső bevonó rétegből és egy külső, hatóanyagot tartalmazó rétegből áll. A szabályozott hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítmény előállításához magként alkalmazunk a gyógyászatiig hatásos vegyületen kívül segédanyagokat, így síkosítóanyagot, kötőanyagot, hígítószert vagy anti-aggregáló szert. A magként 300- 2000 |xm, előnyösen 500-850 g. átmérőjű granulátumként vagy finom granulátumként alkalmazzuk. Vízoldható magot alkalmazunk. Ennek megfelelően felhasználhatjuk ezen a területen alkalmazott töltőanyagok, így hígítók, kötőanyagok, síkosító anyagok vagy anti-aggregáló szerek széles körét. Hígítószerként alkalmazhatunk például szacharidokat, így szukrózt, laktózt vagy mannitolt, keményítőt, kristályos cellulózt, kálcium-foszfátot, kálcium-szulfátot, kálcium-laktátot és dextrózt. Kötőanyagként alkalmazhatunk például poli(vinil-alkohol)-t, poliakrilsavat, polimetakrilsavat, poli(vinilpirroIidin)-t, glükózt, szukrózt, laktózt, maltózt, szorbitolt, mannitolt, hidroxi-etil-cellulózt, hidroxipropil-metil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, makrogolt, gumiarábikumot, zselatint, agart és keményítőt. Ezenkívül felhasználhatunk síkosítóanyagként vagy anti-aggregáló szerként talkumot, magnéziumot, sztearátot, kálcium-sztearátot, kolloid szilícium-oxidot, sztearinsavat, viaszt, hidrogénezett olajat, polietilénglikolt, nátrium-benzoátot, nátrium-lauril-szulfátot, és magnézium-lauril-szulfátot. 1 A találmány szerinti diltiazem-hidrokloridot tartalmazó magokat hagyományos módon könnyen előállíthatjuk. így például hatóanyagot'egy megfelelő töltőanyaggal vagy töltőanyagokkal (így például hígítószerrel, kötőanyaggal, sikosítószerrel) összekeverjük, majd a keveréket nedves granulálással, fényezési vagy fluidágyas granulálással kezeljük. A módszert részletesen a következő irodalmi hely közli: Remington’s pharmaceutical Sciences 17. kiadás, 1603-1632 oldal (Mark Publishing Company, 1985). Hatóanyagtartalmú mag előállítására alternatívként megemlítjük a Remington’s pharmaceutical Sciences 17. kiadás 1633-1643 oldalán közölt fényezési granulálási, a fluidágyas drazsírozást vagy az üst-drazsírozást. így például a kötőanyag oldatát közömbös hordozó felületre permetezzük, amelyhez oldószerként alkalmazhatunk vizet, kis szénatomszámú alkoholt, így metanolt, etanol, propánok, izopropanolt, vagy butanol, kis szénatomszámú alkanont, így acetont, vagy metil-etil-keton, kloroformot, diklór-metánt, vagy ezek elegyét, majd a porlasztóit felületet megszárítjuk, a hatóanyag és egy töltőanyag vagy töltőanyagok, így hígítószer vagy síkosító szer keverékét fokozatosan hozzáadjuk, és így megkapjuk a hatóanyaggal bevont, drazsírozott magot. Ez utóbbi esetben közömbös hordozó anyagként alkalmazhatunk bármilyen 300- 1500 p,m átmérőjű szukrózt, laktózt, keményítőt, kristályos cellulózt vagy egyéb közömbös anyagot. A hatóanyagot tartalmazó mag felületére felvitt közömbös bevonó réteg komponensei közül az etilcellulóz előnyösen vízoldható etil-cellulóz, amelynek etoxi-tartalma 40-55%, előnyösen 43-51%, viszkozitása 4-350 cP. A viszkozitás 5 tömeg%-os toluol-etanol (4:1) oldatban 25 °C hőmérsékleten mért érték. Hidrofób komponenseként vízben nem oldódó és etil-cellulózzal könnyen elegyedő anyagokat alkalmazhatjuk. A hidrofób anyagra példaként a következőket nevezzük meg: talkum, alkáliföldfémsztearát, így magnézium-sztearát, vagy kálciumszearát, titán-oxid, kálcium-karbonát, cink-oxid, kolloid szilícium-dioxid. Ezek közül előnyösek a talkum és az alkáliföldfém-sztearát, különösen előnyös a talkum. Előnyösek, ha ezeknek az anyagoknak az átmérője 0,1-100 g.m, különösen 0,1-20 p.. A belső bevonó réteg kialakításakor az etil-cellulóznak a hidrofób anyaghoz viszonyított mennyisége előnyösen 1:1-1:15 (tömeg), különösen 1:2—1:4 (tömeg). A belső bevonóréteget a hatónyagot tartalmazó magra hagyományos drazsírozási eljárással visszük fel, így például fluid-ágyas drazsírozással vagy üstdrazsírozással. A hatóanyagot tartalmazó mag felületére porlasztandó etil-cellulóz elegyet alkalmazhatjuk vagy oldatként, vagy szuszpenzióként. Bevonó oldatként vagy szuszpenzióként alkalmasak a következő anyagok: víz, kis szénatomszámú alkohol és kis szénatomszámú alkanon, kloroform, diklórmetán, diklór-etán, vagy ezek elegye. Ez a bevonó oldat vagy szuszpenzió előnyösen 0,1-50 tömeg%, különösen előnyösen 0,1-30 tömeg%, különösen előnyösen 3-30 tömeg%, kiváltképpen 3-20 tömeg% bevonó anyagot tartalmaz (így etil-cellulózt és hidrofób anyagot). 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
