201338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények elöállítására
11 HU 201338 B 12 4t4 g, (0,9 millimól) az 1. példa szerint előállított Boc-(NCH3-Phe) gyantát az 1. példában ismertetett módon szekvenciális szi- 5 lárdfázisú szintézisnek vetünk alá. A 16. és 20. lépésben az aktivált aminosavakat a megfelelő reakcióidőkkel a következőképpen adunk hozzá: hét külön ciklus O-benzil-Thr-el (1,5 g, 5 mmól, 60 perc, kétszer), Boc-Met 10 (1,25 g, 5 mmól, 30 perc, kétszer), Boc-N1"-Trp(CHO) (1,7 g, 5 mmól, 30 perc, kétszer), Boc-Gly (900 mg, 5 mmól, 30 perc, kétszer), Boc-Met (1,25 g, 5 mmól, 30 perc, kétszer), Boc-2,6-diklór-benzil-Tyr (2,2 g, 5 mmól, 30 45 perc, kétszer), Boc-(NHzC2H.»-Gly)-OH (3,5 g, 5 mmól, 60 perc, 3,5 g, 5 mmól, 30 perc). A Boc-védócsoport lehasítása és a gyanta acetilezése után az 1. példában leírt módon 5,6 g acetilezett oktapeptid-gyantát ka- 20 punk, amelyet hasításnak vetünk alá, etil— -acetáttal mossuk, ecetsavval kezelünk, szűrünk és liofilizálunk, az 1. példában leirt módon. 582 mg nyers pepiidet kapunk. 75 mg nyers peptidet az 1. példában le- 25 irt módon preparatív HPLC úton tisztítunk. 8 mg nemszulfatált peptidet kapunk, kitermelés: 6,2%. Ac-(NH2C2H4-Gly)-Tyr-Met-Gly-Trp(CHO)-Met-Thr-(NCH3-Phe)-NH2. 30 A kapott terméket az 1. példában leírt módon kezelve 45 mg Ac-(NH2C2H4-Gly)-Tyr(S03H)-Met-Gly-Trp(CH0)-Met-Thr(S03H)-(NCH3-Phe)-NH2-t kapunk, kitermelés: 45%. UV spektrum: 0,1 mg peptid 1 ml 0,1 n 35 kálium-hidroxid-oldatban x*ax 273 nm: £ = 4400 Xux 280 nm: £ = 4500 Xoax 289 nm: £ — 3840 IR spektrum: mikro KBr pellet 40 3409 cm“1: széles OH + NH 1653 cm“1: amid és karbonil 1529 cm“1: amid II 1509 cm“1: tirozin 1233 } 45 ) cm*1: szulfát 1045 ) 7. példa 50 55 60 1. Eljárás (I) általános képletü peptidek [mely képletben X jelentése CO-R3; n értéke 1 vagy 0; R jelentése NlUCzHi-Gly; R1 jelentése Met vagy Nie; R2 jelentése Gly, Alá vagy (D)Ala; R3 jelentése Trp vagy Trp(CHO); R4 jelentése Thr(S03H) és R5 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport] előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely megfelelő (I) általános képletü nemszulfatált peptidet valamely szulfatálószerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletü formilezett peptidet hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén propionilcsoportot vagy acetilcsopot— tot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek - ahol n, R, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti - előállításara, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén Met csoportot, R2 helyén Gly csoportot és R4 helyén Thr(S03H) csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek - ahol X, n, R3 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás n = 0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletü vegyületek - ahol X, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ac-Tyr(S03H )-Met-Gly-Trp(CHO)-Met-Thr -(S03H)-(NCH3-Phe)-NH2, Ac-Tyr(S03H)-Nle-(D)Ala-Trp-Met-Thr(S03H)-(NCH3-Phe)-NH2, Ac-(NH2C2H4-Gly)-Tyr(S03H)-Met-Gly-Trp(CH0)-Met-Thr(S03H)-(NCH3-Phe)-NH2 és Ac-Tyr(S03H)-Met-Gly-Trp-Met-Thr(S03H)-(NCH3-Phe)-NH2 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 6. Eljárás gyógyászati készítmények különösen táplálékfelvétel-visszaszoritó vagy -csökkentő és étvágyszabályozó hatású gyógyászati készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet (mely képletben X, n, R, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott inert szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: dr Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4964 - KJK 91.3460.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató 8
