201336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditamicin A szintetikus származékainak és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények elöállítására
1 llü 201336 B 2 A találmány tárgya eljárás új, tumorellenes alkilező- és vírusellenes-anyagok előállítására, amelyek az ismert disztamicin A antibiotikummal - lásd az A képletet - állnak rokonságban. A disztamicin A a pirrol-amidin antibiotikumok családjába tartozik és arról ismert, bogy reverzibilisen és szelcktiven reagál olyan DNS-AT szekvenciákkal, amelyek a replikációs és transzkripciós folyamatokban egyaránt szerepet játszanak [Nature 203, 1064 (1964); FEUS Letters 7, 90, (1970); Prog.Nucleic Acids Res.Mol.Biol. 15, 285 (1975)]. A találmány tárgya eljárás új disztamicin A analógok, azaz (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállitésára. Az (1) általános képletben A jelentése egy kétértékű (a) képletű feniléncsoport, vagy tioféncsoport Rl és í?2 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése egy —CO—N(NO)/-K3 csoport, amelyben Rí jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesitől.I. 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy Ki és R2 jelentése azonos, mégpedig halogénatoinmal helyettesített 1-1 szén.atomos alkilcsoport. Az alkilcsoportok és az alkoxicsoportok alifás maradékai elágazó vagy egyenes láncúnk lehetnek. Egy 1-4 szénatomos alkilcsoport például inetil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butii- és terc-butil-csoportot jelent. Egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporl például nietoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy terc-butoxi-csoport. Egy halogénatom előnyösen klór-, brómvagy fluoratom. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói ezek gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sóit jelentik. A szervetlen savakra példák: a sósav, hidrogénbromid, kénsav és salétromsav; a szerves savakra példa az ecetsav, propionsav, borkösav, borostyánkősav, malonsav, citromsav, metánszulfonsav és a p-toluol-szulfonsav. Az -N(Ri)R2 csoport esetében előnyös ha az Rí és R2 jelentése azonos, mégpedig 2-klór-elil-csoport. Ha Rí jelentése nem helyettesített alkilcsoport, előnyben részesítjük a metil- és az etilcsoportot, különösen a metilcsoportot. A találmány szerinti vegyúleteket célszerűen sósavval alkotott sói alakjában állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás során a (II) képletű vegvületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagálhatunk - e képletekben Ri, R2 és A jelentése az (I) általános képletnél megadott és X jelentése hidroxicsoport vagy kilépő csoport. A (III) általános képletű vegyületekben a kilépő csoport, X jelentése lehet például halogénatom - különösen klóratom - vagy valamely más kiszorítható csoport, amilyen például a 2,4,5,-triklór-fenoxi-, 2,4-dinitro-fenoxi-, szukcinimido-N-oxi- vagy imidazolil- csoport. A (II) képletű vegyúlet és egy olyan (III) általános képletű vegyúlet reakcióját, amelyben X jelentése -OH csoport, előnyösen 1:1 -. 1:2 inólarányban hajtjuk végre egy szerves oldószerben - amilyen például a dimetil-szulfoxid, hexametil-foszfortriamid, dimetil-acetamid, dimetil-formamid, etilalkohol, benzol vagy piridin -, szerves vagy szervetlen bázis - például trietilamin- diizopropil-etil-amin vagy nátriumkarbonát vagy -hidrogénkarbonát - és egy kondenzálószer jelenlétében, amilyen például az N-etil-N’-(3- -dimetil-amino-propiD-karbodiimid vagy előnyösen az N,N’-diciklohexil-karbodiimid. A reakció hőmérséklete kb. -10 °C és kb. 50 °C között váltakozhat, a reakcióidő pedig kb. 1- -kb. 24 óra. A (II) képletű vegyúlet és egy olyan (Ili) általános képletű vegyúlet reakciója, amelyben X jelentése hatogénatom vagy más kilépő csoport- például 2,4,5-triklói—fenoxivagy szukcinimido-N-oxi- vagy imidazolil-csoport - hasonló körülmények között, de kondezálószer nélkül hajtható végre. Egy olyan (III) általános képletű vegyúlettel végzett reakcióhoz, amelyben Rí és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké egy -CO-N(NO)-R3 általános képletű csoport és X jelentése -011 csoport, a (II) képletű vegyülettel végzett reakcióhoz kitüntetett oldószer például a dimetil-szulfoxid, hexametil-foszfortriamid, dimetil-acetamid, vagy előnyösen a dimetil-formamid; kitüntetett bázisok a szerves bázisok, például a trietilamin vagy a diizopropil-etilamin és a kitüntetett reakcióidő kb. 1 - kb. 12 óra. A (II) képletű vegyúlet és egy olyan (III) általános képletű vegyúlet reakciójához, amelyben Rí és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké -CO-N(NO)-R3 csoport és X jelentése halogénatom vagy valamely más kilépő csoport - például 2,4,5,-triklór-fenoxi- vagy szukcinimido-N-oxi- vagy imidazolil-csoport -, a kitüntetett oldószer például a dimetil-formamid vagy a piridin; kitüntetettek a szerves bázisok, például a diizopropil-etilamin; a kitüntetett hőmérséklet kb. 0 °C - kb. 25 °C és a kitüntetett reakcióidő kb. 2 óra - kb. 10 óra. A (II) képletű vegyúlet és egy olyan (III) általános képletű vegyúlet reakciója esetében, amelyben Rí és R2 jelentése azonos, mégpedig halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom vagy más kilépőcsoport, kitüntetettek mind a szerves, mind a szervetlen bó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
