201335. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6Ó, Ó-difluor-11ß, 17Ó-dihidroxi-16Ó-metil-4-pregnén-3,20-dion-származékok előállítására
1 HU 201335 B 2 A találmány tárgya új eljárás 6oC,9oC-difluor-llá-17oí-dihidroxi-16c£-metil-4-pregnén-3,20- -dion és (I) általános képletü származékai előállítására, ahol az (I) általános képletben ‘ “ * jelentése egyes vagy kettős kötés és X jelentése hidrogénatom, brómatom, jódatom vagy alkanoil-oxi-csoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a (II) képletü 3ß,17ot-dihidroxi-16oC-metil-5-pregnén-20-ont karbamid jelentétében N-bróm-szikcinimiddel és hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk, s az igy kapott (III) képletü 5oC- bróm-6/i-fluor- 3ű, 17cC- dihidroxi-16oC- metil-pregnán-20-ont krómsavval a (IV) képletü 5cC-bróm-6ű-fluor-17ot-hidroxi-16oC-metil-pregnán-3,20-dionná oxidáljuk és utóbbiból hidrogénbromidot lehasitva a képződött (V) képletü 6oC-fluor-17cC-hidroxi-16oC-metil-4-pregnén-3,20-diont Curvularia lunata élő tenyészetével a 11-es helyzetben hidroxilezve a (VI) képletü 6oC-fluor-llß,17oC-dihidroxi-16oC-metil-4-pregnén-3,20-dionná alakítjuk. Ez utóbbiból viz lehasitásával keletkező (VII) képletü 6oC-fluor-17oC-hidroxi-16oC-metil-4(9),ll-pregnadién-3,20-dionra BrOH-t addicionálunk és a keletkező (VIII) képletü 9oC-bróm-6cC-fluor-ll0,17cC-dihidroxi-16oC-raetil-4- -pregnén-3,20-dionból hidrogénbromidot hasítunk le. A képződött (IX) képletü 9,llß-epoxi-6cC-fluor-17oC-hidroxi-16oC-metil-4-pregnén-3,20-dion epoxidgyürüjét hidrogénfluoriddal felnyitjuk, valamint kívánt esetben az így nyert (la) képletü 6oC,9oC-difluor-llß,17oC-dihidroxi-16oC-metil-4-pregnén-3,20-diont a szteroid-A^dehidrogénezésre képes mikroorganizmusokkal végzett fermentáció segítségével (Ib) képletü 6oC,9oC-difluor-llß,17oC-dihidroxi-16c£-metil-l,4-pregnadién-3,20-dionná dehidrogénezzük, s ez utóbbit bróm vagy jód segítségével az (Ic) képletü 6cC,9oC-difluor-llö,17cC-dihidroxi-21-halogén-16oC-metil-l,4- -pregnadién-3,20-dionná alakítjuk, ahol az (lc) általános képletben X’ brómatomot vagy jódatomot jelent és ez utóbbi vegyületből a jódatom alkanoil-oxi-csoportra való kicserélésével azt az (Id) képletü 21-alkanoil-oxi-6oC,9oC-difluor-llß,17oC-dihidroxi-16oC-metil-l,4- -pregnadién-3,20-dionná alakítjuk, ahol az (ld) általános képletben R egy legfeljebb 8 szénatomos alkanoil-csoportot jelent. Ismert, hogy a 6oC,9oC-difluor-llű,17oC,21- -trihidroxi-16cC-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion (Flumetason) egy olyan kortikoid hatóanyag, amelynek a szintézise nagyon munkaigényes. (J.A.Edwards és munkatársai, J. Amer. Chem.Soc., 82, 1960, 2318-2322). A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy ezt a vegyületet lényegesen egyszerűbb módon és jelentősen magasabb hozam elérésével állítsuk elő, a korábban ismert szintetikus eljárásokhoz viszonyítva. A találmány szerinti eljárás első lépcsőjében 3ß,17cC-dihidroxi-16o(-metil-5-pregnen-20-ont valamilyen N-bróm-acilamiddal (például N-bróm-acetamiddal vagy különösen N-bróin-szukcinimiddel) és hidrogén-fluoriddal reagéltatunk. Amennyiben ezt a reakciót olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyeket szokás szerint alkalmaznak egy szteroid 5(6)-kettös kötésre történő brómatom és fluoratom addicionáltatására (J.Fried és munkatársai, Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Mostrand Reinhold, Comp. New York et al. Vol 1, 1972. 454ff), akkor az eljárás termékét csupán alacsony kitermeléssel kapjuk meg. Ezzel szemben meglepően magas hozammal kaphatjuk meg a kívánt 5oC-bróm-6ó-fluor-3ű,17aC-dihidroxi-16á>meti]-pregnán-20- -ont, ha a reakciót karbamid jelenlétében végezzük. Ennek a reakciólépésnek a kivitelezésére kedvező reakciókörülmények például az alábbiak: A 3ű,17cC-dihidroxi-16oC-metil-5-pregnén-20-ont valamely közömbös oldószerben felszuszpendáljuk, a szuszpenziót egy előzetesen elkészített karbamid-hidrogénfluorid reagenssel és azt követően kis adagokban az N-bróm-acilamiddal elegyítjük, miközben a reakcióhómérséklet a -20 °C-tól +10 °C-ig terjedő tartományban mozoghat. E célra alkalmas közömbös oldószerekként például megemlítjük az aromás szénhidrogéneket, igy a benzolt, toluolt, xilolt, stb. vagy a klórozott szénhidrogéneket, igy a diklór-metánt, a kloroformot vagy a tetraklór-etánt. Alkalmas karbamid-hidrogénfluorid reagenseknek azokat tekintjük, amelyek 30-70 tömegszózalék hidrogén-fluoridot tartalmaznak. Az így előállított 5cC-br0m-6ß-fluor-3ß,17oC-dihidroxi-16oC-metil-pregn0n-20-ont egy második reakciólépésben krómsavval 5oC-brom-6ß-fluor- 17oC-hidroxi-16oC-metil-pregnán-3,20-dionná oxidáljuk. Ezt a reakciólépést olyan körülmények között hajthatjuk végre, amelyeket a hidroxiszteroidoknak krómsav segítségével oxoszteroidokká történő oxidációjánál hagyományosan (J. Fried és munkatársai, Organic Reactions in Steroid Chemistry; van Nostrand Reinhold Comp., New York et al., Vol. 1. 1972. 277ff) alkalmazni szokás. Különösen magas kitermelést azonban akkor érünk el, ha az oxidációt krómsav és kénsav elegyével, oldószerként aeeton helyett valamilyen poláris étert (dioxánt, tetrahidrofuránt, stb.) alkalmazva végezzük. Az ily módon előállított 5cC-bróm-6/3-fluor-17oí-hidroxi-16o(-metil-pregnán-3,20-dionból a hidrogénbromidot önmagában ismert módon hasítjuk le. Különösen előnyös e lehasiLás kivitelezésére katalizátorként erős savakat használni, mivel ilyen körülmények között egyidejűleg a 6cí-helyzetü fluoratom izomerizációja is bekövetkezik. Az alkalmas reakciókörülményekre példa gyanánt említhetjük a brómvegyület hidrogénbromiddal vagy hidrogénkloriddal való reagáltatásat poláris oldószerekben, például evetsavban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
