201333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliamin kelátok ródium-komplexeinek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 201333 B 22 mRh(BITC-2,3,2-tet)Cb-CC-49 IgG bioeloszlása LS-174T daganatos egereken mérve Szerv 105Rh 24 óra 48 óra 72 óra Vér 1.32 ± 0.21 0.23 ± 0.09 0.07 ± 0.01 Szív 2.53 ± 0.36 1.04 ± 0.12 1.00 ± 0.15 Tüdő 1.64 ± 0.08 0.93 ± 0.09 0.79 + 0.42 Máj 5.43 ± 0.65 3.53 ± 0.76 2.00 + 0.43 Lép 2.79 ± 0.41 2.03 ± 0.29 1.00 + 0.23 Vese 37.23 ± 3.27 17.19 ± 2.09 8.12 ± 1.85 Izom 0.94 ± 0.23 0.67 ± 0.14 0.45 ± 0.10 Daganat 26.45 ± 4.53 22.82 ± 3.00 12.76 ± 2.04 A táblázatban közölt bioeloszlási adatok ^0 világosan mutatják, hogy a ródium-kelát/antitest konjugátumok alkalmasak a daganatos szövetekben való lokalizálódásra. A ródium kelát/antitest konjugátum gyorsan megtalálja a daganatos szövetet és a visszamaradó rész 25 a szervezetből a vesén keresztül gyorsan távozik. A daganat/normál szövet arányok magasak, jelezve, hogy az immunodetektálás és/vagy terápiás kezelés lehetséges. 30 20. Példa A 19. példában leírtak szerint eljárva LS-174T daganatos athymiás egereknek ródi- 25 um-kelát/antitest konjugátumot adagoltunk (105Rh jelzett, F(ab’>2 antitest fragmens és teljes IgG monoklón antitest). Különböző idővel az injekciók beadagolása után a kísérleti állatokról 319 és 306 kev energiájú gamma 40 sugárzás felhasználással gamma sugár-képeket készítettünk, amelyek világosan kimutatták, hogy a radioaktivitás a vérből igen gyorsan kiürül, és a daganatban a felvétel lokalizálódik, ami egyezik a 19. példában kő- 45 zölt eredményekkel. A találmány szerinti ródium-kelát/antitest konjugátumok alkalmazásánál akár diagnosztikai, akár terápiás célra való felhasználás esetén a konjugátumokat előnyösen gyó- 50 gyászati készítmények formájában adagoljuk, azaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal elkeverve. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények lehetnek parente- 55 rális, így például intraperitoneális, szubkután vagy intravénás injekciók, amelyek a ródium-kelát/antitest konjugátumok hatásos mennyiségét tartalmazzák. A felhasználásra kerülő ródium-kelát/antitest konjugátum 60 vagy konjugátumok fajtáját különböző tényezők határozzák meg, így például az adagolás módja, a stabilitás valamint a különböző hordozóanyagokkal való kompatibilitás. A hatóanyag mennyiségét a szakterületen ismert 65 módon határozzuk meg. A találmány szerinti készítmények előnyösen folyékony készítmények, így például steril injekciózható szuszpenziók vagy oldatok. A találmány szerinti készítmények a hatóanyagon és a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagon kívül még adott esetben más egyéb aktív hatóanyagot és/vagy adalékanyagot is tartalmazhatnak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (II) általános képletű ródium komplexek előállítására - a képletben Rh jelentése ródiumatom Ch jelentése (I) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése egyenes vagy elágazóláncű 2-5, előnyösen 2-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy minden, a két szomszédos nitrogénatomot összekötő R csoport legalább három egyes kötést tartalmazzon, X és X1 jelentése hidrogénatom vagy X és X1 együttesen 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot, előnyösen 2-3 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, azzal a feltétellel, hogy X és X1 együttes jelentésekor a csoport legalább három egyes kötést tartalmazzon, L jelentése (a) általános képletű csoport, amely kovalens kötéssel kapcsolódik, és amely képletben R2 jelentése amino- vagy izocianátocsoport és Pl és P2 jelentése azonos vagy különböző anion, A jelentése egy vagy több ani-13
