201332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú 2-izoxazolinok és -izoxazolok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201332 ß 2 A találmány tárgya eljárás foszfortartalmú 2- -izoxazolinok és izoxazolok, valamint hatóanyagként ezeket a vegyületeket vagy adott esetben ezeknek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmányunk szerinti hatóanyagként 2-izoxazolinokat vagy izoxazolokat tartalmazó gyógyszerkészítmények emberek vagy állatok immunrendszeri megbetegedéseinek megelőzésére vagy kezelésére alkalmasak. Ismeretes, hogy az élő szervezet testnedvei és sejtjei révén immunológiai védekezőmechanizmusokkal rendelkezik. Ennek segítségével a kóros elváltozásokat okozó idegen testeket, elsősorban a mikroorganizmusokat és daganatos sejteket semlegesíti és elpusztítja. Immunológiai vizsgálatok szerint az immunológiai aktivitás természetes vagy külső faktorok hatására bekövetkező csökkenése és a fertózéses illetve daganatos megbetegedések gyakorisága között összefüggés van. Egy sor más betegség, mint az autoimmun vagy az immunkomplexek által előidézett betegségek, mérgezések és vérmérgezések a teljes immunrendszer egyes funkcióinak kimaradása miatt következnek be. Régóta folyik ezért a kutatás olyan hatékony és széles spektrumú immun-modulánsok után, amelyek az emberek és állatok természetes védekezőmechanizmusait erősítik vagy normalizálják. Az immunitás BCG-vel (Bacillus Calmetta Guerin) és Corynebaktérium parvummal, valamint Mycobacterium tuberculosis és Brucella kivonatokkal történő stimulálásának kísérletei nem vezettek kielégítő eredményre, minthogy ezen anyagok a szükséges koncentrációban káros mellékhatásokat, például helyi sarjdaganotakat idéznek elő. Ezen túlmenően az alkalmazott heterogén anyag összetételének és az egyes komponensek szerkezetének ismeretlen volta megnehezíti a jól reprodukálható eredményeket hozó szisztematikus klinikai vizsgálatok elvégzését. A fentiekből következik, hogy igen nagy az igény új, a szervezet számára jól viselhető és kémiailag meghatározott szerkezetű immun-modulánsok iránt. Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos foszfortartalmú csoportoknak, például foszfinil-, foszfonil- vagy foszfoncsoportnak a 3-helyzetben szubsztituált 2-izoxazolinok és izoxazolok 5-helyzetébe történő bevezetésével olyan vegyületeket kapunk, amelyek farmakológiai tulajdonságai a fent említett követelményeknek eleget tesznek és ebből következően az immunrendszer patológiai elváltozásaival járó betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére kiválóan alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek kiváló összeférhetőségi tulajdonságaik mellett melegvérű emlősöknél jelentős immun-moduláló hatással rendelkeznek, így például a juh-eritrocitákra kifejtett késleltetett típusú magasvérnyomás-reakciót stimulálják, aktiválják a mononukleáris fagocitákat, gátolnak bizonyos aminopeptidázokat, tumorgátló hatást fejtenek ki, például egerek B 16 melanomája ellen hatnak és a fertőzésekkel illetve autoimmun megbetegedésekkel szembeni immunológiai ellenállóképességet növelik, például a különböző infekciós modelleknél illetve a patkányok aktív Arthus-reakciójának modelljében és az egerek krónikus Graft-versus-host (az átültetett szövet reakciója a befogadó szervezettel szemben) modelljében. A találmány szerinti vegyületek tehát az emberek és állatok kórosan megváltozott immunrendszerének helyreállításához alkalmazható értékes hatóanyagokként szolgálnak. Az irodalom ismertet ugyan néhány 2- -izöxazolin-5-il és 2-izoxazolin-5-il-metil-foszfonát-származékot (Zh. Obshch. Khím., 38, 1240-1254 (1968); Zh. Obshch. Khim., 45, 2746-2747 (1975)], izoxazol-5-il-metil-foszfonátot (Synthesis 1979, 712-711) és 5-(metil-metoxi-foszfinil)-izoxazolt [J. Org. Chem., 45, 529-531 (1980)], azonban ezeknek a vegyületeknek olyan farmakológiai tulajdonságai, amelyeknek alapján gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók lennének, ezidáig nem ismeretesek. A 174 685 sz. európai szabadalmi leírásban említett 3-[2-nitro-5-(2-klór-4-trifluor-metil-fenoxi)-fenil|-2-izoxazolin-5-il-foszfonsav-dietil-észter a leírás szerint herbicid hatással rendelkezik, azonban itt csupán egy potenciális növényvédő szerről van szó. A jelen találmány tárgyát elsősorban az olyan új, az 5-helyzetben foszfortartalmú csoportot tartalmazó, 3-szubsztituált 2-izoxazolinok és -izoxazolok előállítása képezi, amelyek az említett immunmoduláló sajátságaik révén tumorok, fertőzések és autoimmun-megbetegedések megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű foszfortartalmú, 3-szubsztituált 2-izoxazolinok és -izoxazolok - ebben a képletben R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, ahol a szénlénc hidroxilcsoporttal, fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenil- vagy naftilcsoport, amely helyettesítve lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenil-oxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, vagy pedig piridil- vagy tiazolilcsoport, vagy karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
