201326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám-származékok előállítására
1 HU 201326 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű kondenzált triciklusos laktám-származékok előállítására, melyek a 197328 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerinti eljárásnál intermedierként alkalmazhatók. Az (I) általános képletben Q jelentése ftalilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkil, difenil(1-4 szénatomos alkil)-, trifenil-metilvagy benzilcsoport, X jelentése -CH2- csoport vagy kénatom. Leginkább kitüntetettek azok a vegyületek, melyek a (II) általános képlet szerinti diasztereomer konfigurációval rendelkeznek, bár a találmány kiterjed valamennyi enantiomer izomer, diasztereomer izomer és ezek keverékei előállítására. Ezeknek az izomereknek az elkülönítése a szakember számára ismert eljárásokkal hajtható végre. (Az R, Q és X helyettesítő jelentése természetesen az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott.) A szóbanforgó vegyületek egy olyan reakció-sorozattal állíthatók elő, amelynek lépései analógia-alapon a szakember számára ismertek. A találmány szerinti eljárás során a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet Friedel-crafts gyűrűzárási eljárásnak vetjük alá. A Friedel-crafts gyűrüzárás végrehajtásakor előnyösen egy Lewis-savat használunk, amelyet előnyösen a perfluor-alkil-szulfonsavak közül választunk ki. Ilyen például a trifluor-metánszulfonsav, pentafluor-etánszulfonsav és heptafluor-propánszulfonsav. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott kiindulási anyagokat például úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű N-védett aril-alanin savklorid-származékot egy (IXa) amino-vinilklorid dal vagy egy (IXb) -OH-védett vinil-aminosavval a Schott-Baumann reakció szerint kapcsoljuk a (Xa) ill. (Xb) általános képletű közti termék előállítására. A kapcsolási reakciónál a reagenseket - előnyösen szobahőmérsékleten - nátri'umkarbonát jelenlétében, vizes acetonban reagáltatjuk. Ezeket a közti terméket ózonnal kezeljük, egy alkoholt tartalmazó metilénkloridban, -78 °C-on; a reakciót dimetilszulfid és piridin hozzáadásával állítjuk le, és az elkülönített termékeket trifluorecetsav/metilénklorid eleggyel kezeljük a visszafolyatás hőmérsékletén. A reakciókat az A. reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol a képletekben R jelentése az (I) általános képletnél megadott, Pg jelentése ftalil-N-védőcsoport és n jelentése 3, 4 vagy 5. Azokban az esetekben, amikor olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben X jelentése kénatom, a B. reakcióvázlat szerint járunk el. A B. reakcióvázlat szerinti reakciókban a (XIII) általános képletű N-védett fenilalanin-szerin észtert (in situ) mezilátjává alakítjuk, majd metánszulfonilkloriddal, trietilaminban, egy közömbös oldószerben - például diklórmetánban - végzett kezeléssel a védőcsoportot kiküszöböljük, a (XIV) általános képletű dehidro-alanin keletkezése mellett. A (XIV) általános képletű dehidro-alanin intermedierekre konjugált addicióval felvisszük a (XV) általános képletű HXCH2CH(Oet)z vegyületet; így egy (XVI) általános képletű Michael adduktumot kapunk, amelyet trifluor-ecetsavval diklórmetánban reagáltatva a (IV) általános képletű acilénaminná ciklizálunk. A (XVIII) általános képletű vegyületté való végső gyürűzárást az előbbiekben leírt Friedel-Kraft reakcióval végezzük. Egy másik megoldás szerint abban a konkrét esetben, amikor X jelentése kénatom, a (XVIa) általános képletű közti terméket úgy állitjuk elő, hogy a (XIX) általános képletű L-cisztein-etilésztert brómacetaldehid-dietilacetállal és nátriumjodiddal DMF-ben alkilezzük, megfelelő bázissal - így trietilaminnal vagy nátriumhidriddel - végzett katalízis mellett. A kapott (XX) általános képletű szabad amint egy (XXI) általános képletű N-védett (előnyösen ftaloil-) -L-fenil-alaninnal kapcsoljuk, standard kapcsoló reagensek - pl. N- kar betoxi-2-etoxi-1,2- dihid ro- k inolin (EEDQ) - alkalmazásával, (XVIa) általános képletű közti termékek keletkezése mellett, amelyeket azután a szokásos, Lewis sav jelenlétében végzett Friedel-Kraft ciklizációs eljárások szerint gyűrűzárásnak vetünk alá. A C. reakcióvázlatban R és P8 jelentése az előbbiekben meghatározott. Az A., B. és C. reakcióvázlat szerinti azon reakciókban, amelyekben a kondenzált laktámot Friedel-Kraft ciklizációs eljárással állítjuk elő, természetesen kitüntetett egy perfluoralkil-szulfonsav alkalmazása. A következő példák szemléltetik azokat a technikai megoldásokat és körülményeket, amelyek segítségével a találmány szerinti vegyületek előállíthatok. Az ezekben a példákban szereplő kitüntetett diasztereomerek a szokásos eljárásokkal különíthetők el. 1. példa [2(S)]N-(4-Klór-2-ciklohexén-l-il)-2-(íenil-metil)-2- (1,3- dihidro- l,3-dioxo-2H-izoin dol-2-il)-acetamid (Xa) A. lépés. 2-(2-Klór-2-ciklohexén-l-il)-lH-izoindol-l,3( 2H)-dion 11,0 g (72,6 mmól) 1,6-diklór-ciklohexán, 20,0 g (108 mmól) ftálimid-kálium és 1,0 g (6,0 mmól) káliuin-jodid 50 ml száraz dimetilformamiddal (DMF) elkészített oldatát 24 órán át 110 °C-on nitrogén-atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd beleöntjük 30 ml dietilénéterbe. A sötétszínű elegyet szűrjük, majd az étert és a DMF-t vákuumban eltávolítjuk. A sotétszínü kristályos maradékot etilacetátban oldjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
