201320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-(N-/2-amino-2-oxo-etil/-N-metil-amino)-etil)-3-hidroxi-2- /4-metoxi-fenil/-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin-4-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201320 B

um-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

A terméket a kapott formában használjuk a következő műveletben.

c) (+)-dsz(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fend)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-d)etd]-N-metd-amino}-etd]-2,3-dihidro-5H-l,5-be nzotiazepin-4-on)-oxalát

4 g (12 mmól) (+)-dsz-(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fend)-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotia zepin-4-on, 3 g (13 mmól) 2-klór-N-metd-N-[2- oxo-2-(perhidroazepin-l-il)-etil]-etil-amin, 5,5 g (39 mmól) kálium-karbonát és 60 ml 2-butanon szuszpenzióját 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk.

Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vizes hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ekvivalens mennyiségű oxálsawal kezelve 5,5 g oxalátot kapunk. Olvadáspont 108 °C. ű20d = + 216 (c = 1; metanol).

7. példa

(39. sz. vegyület)

( + )-cisz-(2S,3S)-3-acetiloxi-9-klór-2-(4-metox i-fend)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-d)-et il]-N-metil-amino}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benz otiazepin-4-on-hidroklorid

3,55 g (7 mmól) (+)-cisz(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidro azepin-l-il)-etil]-N-meül-amino}-etil]-2,3-dihidr o-5H-l,5-benzotiazepin-4-on) (szabad bázis),

30 ml ecetsav, 30 ml ecetsavanhidrid és hidrogénklorid-gázzal telített 3,5 ml éter keverékét 5 órán át 100 °C-on melegítjük. A keveréket bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk, az utóbbit lepároljuk és a maradékot etil-acetát-éter elegyben trituráljuk. Végül 3,47R hidrokloridot izolálunk. Olvadáspont: 126 °C. a20 D = +21,1® (c= 1; metanol).

8. példa

(36. sz. vegyület)

( ± )-cisz-(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2- (4-metoxi -fend)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-d)-eti l]-N-metd-amino}-etd]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzo tiazepin-4-on-oxalát

A 6c) példában leírt eljárás szerint 3,35 g (10 mmól) ( ± )-cisz-(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fend)-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on,

2,5 g (11 mmól) 2-klór-N-metil-N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-d)-etd]-etd-amin és 4,7 g (30 mmól) kálium-karbonát keverékét 2-butanonban (60 ml)

70 ®C-on 20 órán át melegítjük. Végül 4,6 g oxalátot izolálunk. Olvadáspont: 118 °C.

9. példa

(38. sz. vegyidet)

(± )-cisz-(2S,3S)-3-acetüoxi-9-klór-2- (4-meto

xi-fenil)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-l-ü)etd]-N-metd-amino}-etd]-2,3-dihidro-5H-l,5-be nzotiazepin-4-on-hidroklorid

1,7 g (± )-dsz- (2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-5

metoxi-fend)-5-[2-{N-[2-oxo-2-(perhidroazepin-1- d)-etd]-N-metd-amino}-etd]-2,3-dihidro-5H-l, 5-benzotiazepin-4-on-oxalátot a 7. példa körülményei között acetdezve 1,7 g hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 148 °C.

10. példa

(33. sz. vegyidet)

(+)-cisz(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxifend)-5-[2-{N-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-ld)-2-oxo-etd]-N-metd-amino}-etd]-2,3-dihidro- 5H-l,5-benzotiazepin-4-on-hidroklorid

a) 2-[N-{2-oxo-2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2- 0)-etd}-N-metd-amino]-etanol

A 6a) példában leírt eljárás szerint 4,78 g (23 mmól) 2-(2-klór-acetd)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint 3 g (40 mmól) 2-(metil-amino)-etanollal reagáltatunk. 5,6 g terméket kapunk.

b) 2-Klór-N-metil-N-[2-oxo-2-(l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-ü)-etil]-etd-amin

A 6b) példában leírt eljárás szerint 5,6 g 2-[N-{2- oxo-2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-U)-etil}-N -metil-aminoj-etanolt kloroformban teljes mennyiségű tionü-kloriddal kezelünk. 5,2 g terméket kapunk.

c) ( + )-cisz-(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-{N-[2-(6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-i zokinolin-2-U)-etd]-N-metil-amino}-etU]-2,3-dihi dro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on)-hidroklorid

A 6c) példa eljárása szerint 5 g (15 mmól) ( + )cisz-(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenü)-2 ,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-ont és 4,2 g (15,7 mmól) 2-klór-N-metil-N-[2-oxo-2-(l,2,3,4- tetrahidroizokinolin-2-d)-etU]-etd-amint reagáltatimk 2-butanonban, kálium-karbonát jelenlétében.

5,45 g nyersterméket kapunk, amelyből hidrokloridsót állítunk elő hidrogén-klorid-gázzal telített éter segítségével. Végül 4,4 g hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 162 °C. a20D = 20,3° (c = 1; metanol).

11. példa

(35. sz. vegyület

(+)-cisz-(2S,3S)-3-acetiloxi-9-klór-2-(4-metox i-fenil)-5-[2-{N-[2-(6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-i zokinolin-2-U)-etil]-N-metd-amino}-etU]-2,3-dihi dro-5H- l,5-benzotiazepin-4-on-hidroklorid

( + )-cisz-(2S,3S)-9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxifeml)-5-[2-{N-[2-(í,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2- U)-2-oxo-etil]-N-metü-amino}-etd]-2,3-dihidro- 5H-l,5-benzotiazepin-4-on-t a 7. példában leírt körülmények között acetdezve kvantitatív kitermeléssel (+)-cisz-(2S,3S)-3-acetdoxi-9-klór-2-(4-metoxi-fend)-5-[2-{N-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin -2-d)-2-oxo-etd]-N-metd-amino}-etd]-2,3-dihidro -5H-l,5-benzotiazepin-4-on-t állítunk elő hidrokloridsó formájában. Olvadáspont: 146 ®C. a D = + 20,9°(c= 1; metanol).

A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyidet szerkezetét és fizikai tulajdonságait tartalmazza.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4