201319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-izotiazolonok előállítására
HU 201319 B A találmány 3-izotiazölonok előállítására vonatkozik. A 2-szubsztituált izotiazolonok, továbbá a 4-halo-, 5-halo- és 4,5-dihalo-izotiazoIonok jól ismertek mint az elő szervezetek pusztításának hatóanyagai, különösképpen mint biocid vegyszerek. Lásd például a 4.205.431. és 4.265.899. sz. USA-beli szabadalmi leírásokat. Ezek szokásos gyártási eljárásában, mint többek között a 3.761.488. sz. USA-beli és az EP-A-95907. sz. európai szabadalmi leírások szerint, 3-merkapto-N-szubsztituált propionamidot (vagy 3,3’-ditio- N.N’-szubsztituált propionamidot) állítanak elő, majd ezt halogénezik a kvánt, nem-halogénezett izotiazolon termék készítéséhez. Halogénezett vagy dihalogénezett izotiazolon előállításához nagyobb halogén/amid arányokat kell beállítani. A merkapto-propionamid előállításához több preparatív lépoés szükséges, drága vagy nehezen beszerezhető köztitermékek felhasználásával, különösen akkor, ha az amid készítéséhez szükséges amin funkcionalitása kevéssé reakcióképs, mint a cikloalkil vagy aril csoportok esetében. A találmány szerint olyan eljárást találtunk, amellyel 3-izotiazolonok egyetlen reakcióedényben előállíthatók, így elkerülhető a (di)tiopropion- NjN’-diamid külön lépésben történő előállítása. A továbbiakban „halogén” kifejezés önmagában vagy a „halogénező szer” előnyösen klórt vagy brómot, ill. ezek keverékét jelenti — közülük is a klór a legelőnyösebb halogén. Luttringhaus és mts. (Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 3, /1964/; Liebigs Ann. Chem., 679,123/1964/) kis kitermeléssel telített izotiazolidineket állított elő különálló, autoklávos reakciókkal, amikor is ditiodikarbonsavat reagáltatott tionil-kloriddal, majd klórral, végül amint piridin-bázissal, de a reakciót nem vitte végig, egészen az aktív izotiazolonokig. Kharasch és mts. (/. Org. Chem., 28,1901 /1963/) hasonló módon készített, hattagú gyűrűt 4-tiovajsav előanyagból. A találmány új, az eddig ismerteknél előnyösebb eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R jeletnése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport — előállítására, mégpedig olyan módon, hogy valamely adott esetben HSCH2CH2COOH vagy HOOCCH2CH2SSCH2CH2COOH képletű karbonsav tionilhalogeniddel való reagáltatásával in situ képzett (IV) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése halogénatom 1) valamely halogénezőszerrel reagáltatnak 1:1 mólarányban, és 2) a kapott (III) általános képletű vegyület — ahol X a fenti jelentésű — 1 móljához 2 mól savmegkötőszert és 2 mól R-NH2 általános képletű amint — ahol R jelentése a fenti — adnak, majd 3) az így kapott (II) általános képletű vegyület— ahol R jelentése a fenti — 1 mólját 2 mól halogénezőszerrel reagáltatják, mimellett a fenti 1), 2) és 3) reakciót egyarány -20 °C és +35 °C közötti hőmérsékleten, és a (IV) általános képletű vegyületekből történő kiindulás esetén 0,5-3 óra reakcióidővel folytatjuk le. 1 A találmány új utat tár fel az ismert, biocid-aktivitású izotiazolonok szintézisére. E vegyületek legkülönbözőbb alkalmazást nyernek hűtőtornyokban, papírgyárakban, fémfeldolgozó üzemekben, olajmezőkön, latexekben, kozmetikai cikkekben, takarítószerekben, mosószerekben, textilanyagokban, műanyagokban és műgyantákban, faanyagokban, bőrárúkban, fényképészeti anyagokban, üzemanyagokban, festékekben, úszómedencékben, orvosi készülékekben, gyógyszerekben, élelmiszer- és takarmánytartósító szerekben, fertőtlenítőszerekben és higiéniai cikkekben. A találmány szerinti eljárást a (IV) kiindulási anyag előállítási folyamatával együtt a mellékelt reakcióvázlattal mutatjuk be. Ha a (di) karbonsavat használjuk kiindulási anyagként, elkerülhetjük a hidrolízis-érzékeny (di)karbonsav-kloríd elkülönítését és további kezelését. Lehet 5-halo- vagy 4,5-dihalo-izotiazolonná is halogénezni, vagy úgy, hogy az utolsó stádiumban további halogént vagy halogénező szert adunk be az izolált, nem halogénezett izotiazolon további kezelése révén, vagy az aminnal való reakció után képződő köztitermékkel együtt adagolva be a többlet halogént vagy halogénező szert egy másik reakcióeedényben. Ebben a reakcióban a megfeleld kiindulási primer aminok az alkil-aminok, előnyösen Ci87 alkilaminok; cikloalkil-aminok, előnyösen a ciklohexilamin; aril-aminok, így a fenil-amin és a 4-klór-fenilamin; alkil-aril-aminok, így a benzil-amin és más olyan lánctagok, amelyek nem zavarják a halogénezési/gyűrűzárási reakciót. Különösen előnyös a noktil-amin. (Az aminnak primer aminnak kell lennie, a kívánt termékek csak így érhetők el.) Megfelelő ditiodikarbonsavként (VI a reakciósor tetején) 3,3’-ditio-2,2’-dialkil-propionsav vagy 3,3’-ditio-2,2’-diklór-dipropionsav. A 2- és/vagy 2’helyzetben más szubsztituens csoportok is előfordulhatnak, ha nem zavarják a halogénezési vagy gyűrűzárási reakciókat. Ha ditio-metil-propionsavból indulunk ki, és eljutunk a végső halogénezési reakcióig, akkor a kívánt 4-metil-5-halo-2-szubsztituált izotiazolonhoz jutunk. Ezek a ditiodikarbonsavak kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy előállíthatók a fent hivatkozott eljárásokkal. Tiokarbonsavként (V a reakciósor tetején) a 3- tio-propionsav a legelőnyösebb, különösen ajkkor, ha az izotiazolont klórozott származékokká, így 4,5- diklór-izotiazolonná kívbánjuk továbbalakítani. Más lehetséges kiindulási savak: 3-tio-2-(kis,szénatomszámú alkil)-propionsav vagy 3-tio-2-klórpropionsav. Egyéb szubsztituens csoportok is előfordulhatnak a 2-helyzetben, ha nem zavarják a halogénezési/gyűrűzárási reakciókat. Ha 3-tio-2- metil-propionsavból indulunk ki, és eljutunk a végső halogénezési reakcióhoz, akkor a kívánt 4-metU- 5-halo-2-szubsztituált izotiazolont kapjuk. A tiokarbonsavak kaphatók a kereskedelemben vagy egyszerűen előállíthatók a fent idézett eljárásokkal. Kiindulási anyagként a megfelelő sav-haloidok is alkalmazhatók Ha tionil-haloidokat használunk, akár önállóan, akár a (di)karbonsav-haloidok (IV) előállítására, célszerű tionil-kloridot vagy tionil-bromidot hasz2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
