201318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dioxazocin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201318 B A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű dioxazocin-származékok és gyógyászatiig elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, ahol Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R.2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 vagy 1. Az (I) általános képletű vegyületek értékes központi idegrendszeri hatásokkal rendelkeznek. A 174.126. lsz. magyar szabadalmi leírásból ismertek a (VI) általános képletű 12-(dialkil-aminoalkil)-dioxazocin-származékok, amelyek helyi érzéstelenítő és Parkinson-kór elleni hatásúak. A leírásban 1-4 szénatomos alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, azaz metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil- vagy izobutil-csoportot értünk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rí és n jelentése a tárgyi körben megadott, Hal jelentése halogénatom, egy (V) általános képletű alkilaminnal, ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk; vagy b) egy (VI) általános képletű vegyületet, aholRi, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (VII) általános képletű klórhangyasavészterrel, ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport, reagáltatunk, majd a kapott (VIII) általános képletű uretánt, ahol Ri, R2, n és A jelentése a fenti, hidrolizáljuk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából egy bázissal felszabadítjuk. A találmány szerinti a) eljárásnál a (IV) általános képletű 12-(omega-halogén-alkil)-dioxazocin és az (V) általános képletű amin reakcióját általában az amin feleslegének jelenlétében folytatjuk le. Célszerűen katalizátorként egy alkálifém-halogenidet, például nátrium-kloridot, nátrium-bromidot, nátrium-jodidot, kálium-jodidot stb. alkalmazunk. Oldószerként poláros szerves oldószert, például nátrium-kloridot, nátrium-bromidot, nátrium-jodidot, kálium-jodidot stb. alkalmazhatunk. Oldószerként poláros szerves oldószert, például acetont, metil-etil-ketont; alkoholokat; apoláros szerves oldószert, például benzolt vagy toluolt; vagy dipoláros aprotikus szerves oldószert, így dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit alkalmazzuk. A reakciót általában 20-110 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-90 °C-on vitelezzük ki. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet a (II) képletű dioxazocin és egy (III) általános képletű alfa, omega-dihalogén-alkán reakciójával állítjuk elő, lényegében a 174.126. lsz. magyar szabadalmi leírásból ismert módszerrel. A (III) általános képletű reagenst célszerűen feleslegben alkalmazzuk, és lúgos kondenzálószert, például nátriumhidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, butil-lítiumot stb. használunk. Az oldószer az a) eljárásnál felsorolt bármelyik oldószer lehet. A reakcióhőmérséklet általában 1 20-150 °C, előnyösen 70-100 °C. A (II) képletű dioxazocint a 174.126. lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A találmány szerinti a) eljárásnál úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet az előállítási reakcióelegyéből történő elkülönítés nélkül reagáltatjuk az (V) általános képletű aminnal. A találmány szerinti b) eljárásnál a (VI) általános képletű vegyület és a (VIII) általános képletű klórhangyasav-észter reakcióját valamely szerves apoláros oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban folytatjuk le, általában 70-140 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70-90 °C-on. A képződő (VIII) általános képletű uretánt víz és általában egy alkanol, például metanol, etanol, npropanol, izopropanol, stb. elegyében, alkálifémhidroxid, például nátrium-hidroxid jelenlétében hidrolizáljuk, célszerűen 60-100 °C hőmérsékleten, előnyösen 75-85 °C-on. A b) eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű vegyületet a 174.126. lsz. magyar szabadalmi leírásból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savakkal, például kénsavval, sósavval, foszforsavval, ecetsavval, maleinsawal, fumársavval, tejsavval, propionsawal stb. savaddíciós sóvá alakíthatjuk, vagy savaddíciós sójából valamely bázissal felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek elsősorban központi idegrendszeri hatásokkal, így trankvilloszedatív, antidepresszáns, antiepileptikus, antikonvulzív és antiparkinson hatással rendelkeznek, emellett azonban a vegyületekre antiarritmiás és narkózispotencírozó hatás is jellemző. A vegyületek akut toxicitását CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g tömegű fehér egereken vizsgáltuk, dózisonként 10-10 állatot használva. A vizsgálandó vegyületet 20 ml/kg volumenben adtuk be perorálisan. A kezelés után 7 napos megfigyelést végeztünk, miközben az állatokat műanyag egérdobozban, faforgács-almon, 22- 25 °C hőmérsékletű helyiségben tartottuk. Az egerek csapvizet és standard egértápot ad libitum fogyaszthattak. Az LDso-értékeket Litchfield és Wilcoxon módszerével határoztuk meg [J. Pharmacol. 2 az I. táblázatban adiuk mee. I. táblázat Vegyület LD50 (példa száma) P.o., mg/kg 2 700 3 500 4 720 A vegyületek narkózispotencírozó hatását 6-6 egérből álló csoportokon vizsgáltuk. Az állatoknak perorálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 1 óra elteltével hexobarbitál [5-(l-ciklohexenil)- 1,5-dimetil-barbitursav] 40 mg/kg dózisa intravénás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
