201315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok előállítására
HU 201315 A 2. példa 2-[2-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-etil-t io]-benzimidazol-5-karbonsav 2,71 g 2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)etil-bromid, 2,00 g etil-merkapto-benzimidazol-5- karboxilát és 1,49 g vízmentes kálium-karbonát elegyét 30 ml N,N-dimetil-formamidban 30 percen keresztül 80-90 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,33 g (58,5%) etil-2-[2-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-etil-tio]-benzimidazol-5-karboxilátot kapunk sárga olaj formájában. 2,20 g fenti észtert 20 ml In nátrium-hidroxid oldattal elegyítünk, és 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután jeges vízre öntjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/metanol 10:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és n-hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. így 1,60 g (77,1%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont 108-110#C. Elemanalízis a C21H22N2O5S összegképlet alapján: számított: C 60,86% H 5,35% N 6,76% talált: C 60,65 H 5,35% N 6,61%. 3. példa 2-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fcnoxi)-2-hid roxi-propil-tio]-benzimidazol-5-karbonsav l,91g3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-l,2- epoxi-propánból és 1,70 g etil-2-merkapto-benzimidazoI-5-karboxilátból a 2. példában leírt módon etiI-2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hi droxi-propil-tio]-benzimidazol-5-karboxilátot állítunk elő. 2,10 g (58,1%) észtert kapunk sárga olaj formáj ában. 2,10 g észtert a 2. példában leírt módon átalakítva 870 mg (44,1%) cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna kristályok formájában. Olvadáspont: 133-135 °C. Elemanalízis a C22H24N2O6S összegképlet alapján: számított: C 59,45% H 5,44% N 6,30% talált: C 59,94% H 5,60% N 6,23%. 4. példa 2-[3-(3-Acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi)-propi l-tio]-benzimidazol-5-karbonsav 1,50 g 2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)propil-tio]-benzimidazol-5-karbonsav, 4 ml trietilamin, 4 ml ecetsavanhidrid és 100 mg 4-dimetilamino-piridin elegyét 50 ml diklór-metánban 0 °C hőmérsékleten, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 4 ml metanolt adunk, majd további 30 percen keresztül ke-3 vertetjük, végül bepároljuk. A maradékot vízzel mossuk, etanolban oldjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/etil-acetát/metanol 10:2:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és n-hexán/kloroform elegyből átkristályosítjuk. így 970 mg (58,2%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályok formájában. Olvadáspont: 85-87 °C. Elemanalízis a C24H26N2O6S x I/3H2O összegképlet alapján: számított: C 60,49% H 5,64% N 5,88% talált: C 60,64% H 5,78% N 5,72%. 5. példa 2-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propi l-szulfiniljbenzimidazol-5-karbonsav 1,00 g 2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)propil-tio]-benzimidazol-5-karbonsav30ml diklórmetánban és 3 ml metanolban felvett elegyét sós-jeges-vizes fürdőn kevertetjük, majd kis részletekben 503 mg 80%-os m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá 0 °C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 15 percen keresztül kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen diklór-metán/etil-acetát/metanol 10:2:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. így 540 mg (52,1%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 173-175 °C. Elemanalízis a C22H24N2O6S összegképlet alapján: számított: C 59,45; H 5,44% N 6,30% talált: C 59,61% H 5,46% N 6,30%. 6. példa 2-[3-(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propi l-szulfonil]-benzimidazol-5-karbonsav 1,08 g 2-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)propil-tio]-benzimidazol-5-karbonsav30 ml diklórmetánban és 3 ml metanolban felvett elegyét 5-10 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd kis részletekben 1,20 g 80%-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük. A reakcióelegyet további 15 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet további 15 percen keresztül kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán/etil-acetát/metanol 10:2:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. így 890 mg (76,7%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 212-215 °C (bomlik). Elemanalízis a C22H24N2O7S összegképlet alapján: számított: C 57,38% H 5,25% N 6,08% talált: C 57,50% H 5,27% N 6,09%. 7-20. példák Az 1-6. példában leírt módon állítjuk elő az 1. táblázatban megadott vegyületeket. (I) általános képletú vegyületek, X = -SO2-, Y = oxigénatom. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
