201308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201308 B A találmány tárgya eljárás elsősorban a szív- és érrendszerre ható benzazepin-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 3,562,257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek olyan benzo-tiazepin-származékokat, amelyek szívkoszorúér-tágítók. Egy ilyen vegyidet a Diltiazem, amely forgalomban lévő szívkoszorúér-tágító. A 4,748,239 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölnek olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében egy 3- helyzetű -ORi csoportban Rl hidrogénatom, alkil-, alkanoil-, alkenil-, arilkarbonil-, heteroaril-karbonilcsoport vagy olyan - CO-NX1X2 általános képletű csoport, amelyben Xi és X2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot jelentenek, vagy Xi és X2 a nitrogénatommal együtt pirrolidinilpiperidinil- vagy morfolinil-csoportot képeznek. Hashiyama és munkatársai a Chem. Pharm. Bull., 33, 634-641 (1985) közleményben leírják a Diltiazem benzoxazepin analógjainak előállítását. A találmány szerint a benzazepin-származékok egy új csoportját állítjuk elő, például azokat, amelyek mint a szív- és érrendszerre ható szerek alkalmazhatók. Ezek az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik - a képletben Rl 1-4 szénatomos alkil-, acetilcsoport vagy - NR7R8 általános képletű csoport, X oxigén- vagy kénatom vagy egyes kötés, ha Rl jelentése -NR7R8 általános képletű csoport, R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 trifluor-metilcsoport, R5 4-helyzetű 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Rő hidrogénatom, R7 és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 2 vagy 3, és q jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ezek a savaddíciós sók gyakran hasznosak a termékek izolálásához a reakciókeverékekből, sót képezve egy olyan közegben, amelyben az oldhatatlan. A szabad bázist ezután például egy bázissal, így nátrium-hidroxiddal végzett semlegesítéssel állíthatjuk elő. Bármely másik sót ezután a szabad bázisból és a megfelelő szervetlen vagy szerves savból képezzük. Ilyen sók a hidrogén-halogenidek, elsősorban a hidrogén-kloridok és a hidrogén-bromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, borátok, acetátok, tartarátok, maleátok, dtrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, szalicilátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok és hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületek benzazepin magjának 3- és 4-helyzetű szénatomjai aszimmetrikus szénatomok. Ezért az (I) általános képletű vegyületek enantiomer és diasztereomer formákban és ezek racém keverékei formájában lehetnek jelen. Valamennyi forma előállítása a találmány tárgyát képezi. Valószínű, hogy a leghatásosabbak és ezért előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek 4R-cisz-konfigurádójúak. 1 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy először egy (II) általános képletű 2-nitro-toluolt reágáltatunk egy (III) általános képletű benzilidén-malonáttal, amelynek képletében Y alkilcsoport. A reakciót poláris, nem-protikus oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük, erős bázis, így nátriumhidrid jelenlétében. így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (IV) általános képletű vegyületet redukálva egy megfelelő (V) általános képletű vegyülethez jutunk. A redukdót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként például paUádium/szén katalizátort használva vagy egy kémiai redukálószert, például vas(II)-szulfátot vagy 6n(II)-kloridot alkalmazva. Egy (V) általános képletű amint egy alkálifémalkoxiddal, például nátrium-metonddal és egy alkohollal, péládul metanollal vagy kálium-hexametildiszilaziddal oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy toluolban kezelve, egy megfelelő (VI) általános képletű benzazepint kapunk. Egy (VI) általános képletű vegyületet redukálószerrel így lítium-alumínium-hidriddel oldószerben, így tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten reagáltatva, egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (VII) általános képletű vegyületet ezután bázis, így piridin jelenlétében p-toluolszulfonilkloriddal vagy metánszulfonilkloriddal reagáltatva, egy (VIII) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (VIII) általános képletű vegyületet oldószer, így diklór-metán vagy dimetil-formamid jelenlétében bázissal szobahőmérsékleten reagáltatva, egy megfelelő (IX) általános képletű vegyülethez jutunk. Egy (IX) általános képletű vegyületet oldószer, így metanol vagy dimetíl-formamid jelenlétében egy (X) általános képletű vegyülettel- a képletben M fématom, így lítium-, nátrium- vagy káliumatom és X kén- vagy oxigénatom - (így nátrium-metántiollal, ha X kénatom és Rí metilcsoport vagy nátrium-metoxiddal, ha X oxigénatom és Rt metil csoport) reagáltatva, egy megfelelő (Xla) általános képletű vegyületet és (Xlb) általános képletű diasztereomerjét állítjuk elő. A fenti reakdóban általában az előnyös dsz-izomer (Xla) a túlsúlyban képződő izomer. Az izomerek a szakterületen ismert eljárásokkal, így kristályosítással vagy kromatográfiával szétválasztható^. A fenti reakdókat úgy is végezhetjük, hgoy a diasztereomer keveréket (a (Xla) és (Xlb) általános képletű vegyületek keverékét) használjuk. Az izomer keveréket az izomer-komponensekre a reakciósorozat bármely pontján szétválaszthatjuk. Egy (Xla) általános képletű vegyületet oldószer, így metil-etü-kelon jelenlétében bázissal, például kálium-hidrogén-karbonáttal kezelve, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X oxigén- vagy kénatom és q = 1. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X egyes kötés, q = lés 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
